□ 李硕
作为一种严重影响患者身心健康的常见慢性疾病，特应性皮炎至今仍存在大量未被满足的临床需求，从而激发了全球各大创新药企在该领域展开创新研发的追逐赛。
据悉，艾伯维正在研发的一款针对中重度特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）的口服制剂RINVOQ（upadacitinib）已进入Ⅲ期临床试验。2020年10月，艾伯维已向欧美监管机构同步递交其治疗成人和青少年中重度AD的上市申请；同年11月，该产品在第三届中国国际进口博览会亮相，并于同月在中国递交新药上市申请，期待能借助进博会的“溢出效应”，加快在华上市速度，尽早为患者提供不同的治疗选择，惠及更多患者。
特应性皮炎的“长征”
“特应性皮炎是慢性病，不光给患者本身带来身体和心理上的负担，还给患者家庭带来一定的经济负担。但目前，针对中重度特应性皮炎，国内尚缺少有效的治疗手段，存在大量未被满足的临床需求。”近日，浙江大学医学院附属第二医院皮肤科前任主任和教研室主任郑敏教授在接受采访时表示。
特应性皮炎是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病。患者会出现伴剧烈瘙痒的慢性、复发性皮疹，引起睡眠质量下降，甚至出现抑郁、焦虑等精神问题，自杀倾向增加，导致生活质量下降、经济负担加重等。
在全球范围内，特应性皮炎影响了大约25%的儿童和2%~10%的成人，其中约85%的患者在5岁以前就被诊断。在患有特应性皮炎的成年人中，有20％~46％为中度至重度患者。有研究表明，受特应性皮炎困扰的个体更容易出现抑郁（发生概率升高14%）和焦虑（发生概率升高17%）。2019年的一项纳入约31万特应性皮炎患者的META分析（荟萃分析）显示，特应性皮炎不仅与自杀观念显著相关，患者尝试自杀行为的风险也较常人升高36%。在我国，近20年来，特应性皮炎的患病率也逐渐上升。
“特应性皮炎在学龄前儿童中的发病率很高，难以忍受的瘙痒会使儿童患者很难集中精神。”郑敏表示，这会对儿童患者身心造成长期的严重不良影响；对成人患者来说，也会很大程度影响其生活、学习和工作。
同时，特应性皮炎的临床特征会随着患者年龄和病变的慢性化程度而变化，包括红斑、水肿、干燥病、糜烂/表皮剥脱、渗出和结痂，以及皮肤苔藓化等等。
在学术界有一种说法——特应性皮炎的“长征”。郑敏解释道，意思是特应性皮炎不仅反复发作，而且常会通过其他形式表现出来，即一些多发性合并症通常与特应性皮炎有关。
“比如，婴儿刚出生不久，特应性皮炎可能以湿疹的形式表现，随着年龄增长可能表现为过敏性鼻炎，还有可能表现为食物过敏、哮喘、过敏性结膜炎等等。”郑敏指出，这些合并症的严重程度与特应性皮炎的严重程度直接相关。
中重度AD患者存在大量未被满足临床需求
“现有的治疗方式主要以外用药为基础，单独使用外用药对于轻度患者会有一定效果。但对于中重度患者，仅依靠外用药物无法控制。”郑敏表示。
特应性皮炎的治疗包括基础的生活方式调整、外用药物、口服药物、紫外线、针对瘙痒的治疗和抗微生物治疗等。根据临床经验，轻度、中度特应性皮炎患者的管理包括定期使用润肤剂，避免刺激剂和低效至中效的外用皮质类固醇（TCS），外用钙调磷酸酶抑制剂（TCI）和/或外用PDE-4抑制剂。对中重度特应性皮炎患者的治疗，一般建议从中效至高效TCS和/或TCI开始，在局部治疗失败后转向光疗或全身系统疗法（例如口服环孢菌素）。
“但是，外用糖皮质激素会存在潜在的皮肤萎缩问题，而光疗法则与光衰老、红斑和皮肤癌的诱发有关。”郑敏认为，现有的治疗方案不光存在着一些副作用，而且治疗费用也很高。“比如近期获批的单克隆抗体Dupilumab，注射一支大概需要6000多元人民币，对于出现渗出液等症状的患者，还需要使用强有力的抗菌药以避免感染，治疗费用较高。”
目前治疗仍然以外用药（如局部外用糖皮质激素）、口服糖皮质激素和免疫抑制剂为主。所使用的免疫抑制剂如环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯，被用于药品核准标签外使用，且药物毒性限制了这些药物的长期使用。此外，临床上，在迅速起效、瘙痒控制、预防复发上仍有许多未被满足的需求，安全、有效的长期标准疗法仍然有待进一步探索。
中国AD患者期待更多新药
2018年10月，国家药监局和国家卫生健康委联合发布《临床急需境外新药审评审批工作程序》，明确建立专门通道对临床急需的境外已上市新药进行审评审批。截至目前，已有三批临床急需境外新药名单公布。
2020年7月，国家药监局发布《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等三个文件，鼓励研究和创制具有明显临床优势的药物，具备明显临床价值的项目审评审批将大幅提速。这激发了跨国药企将更多临床急需新药通过“高速公路”进入中国市场的热情。
2020年获批的两个新药均由跨国药企引入，其中，Dupilumab（达必妥）被列入临床急需境外新药名单，属于附条件批准上市，其给药方式是皮下注射。Dupilumab是一种抑制白细胞介素IL-4和IL-13信号传导的单克隆抗体。值得注意的是，除IL-4和IL-13以外的很多细胞因子都参与了特应性皮炎的复杂病理生理学，包括IL-21、IL-22、IL-31、TSLP和IFN-γ。这些细胞因子均通过JAK（两面神激酶）传导信号。
JAK抑制剂（Janus kinase inhibitor，JAKi）是一种口服小分子化学合成药物，目前已经在银屑病、特应性皮炎、斑秃、白癜风等多种慢性炎症性皮肤病的早期临床试验中显示可能的治疗作用。作为第二代JAK抑制剂成员，upadacitinib（乌帕替尼）是一种新型的针对JAK1的选择性抑制剂，给药方式是口服，且可在常温下贮存，其治疗特应性皮炎已于2018年1月2日获得美国FDA授予的突破性治疗认定，并于2019年12月20日获得英国药品和保健品管理局授予的潜力创新药物认定。
艾伯维（中国）总经理欧思朗介绍：“艾伯维正在研发一款口服JAK1抑制剂RINVOQ，已于2020年10月和11月在美国、中国递交新药上市申请，期待能通过加速审评审批，加快该药在中国上市。”
根据艾伯维近期公布的关于RINVOQ（upadacitinib）的三项国际多中心、随机双盲的关键性Ⅲ期研究结果，三项研究（Measure Up1、Measure Up2和AD Up）中upadacitinib治疗的两个剂量组（15/30mg，QD）均达成了复合主要终点和全部关键次要终点。Measure Up1和Measure Up 2是upadacitinib单药治疗研究， AD Up是upadacitinib联合外用糖皮质激素（TCS）治疗研究，评估upadacitinib用于需系统性治疗的成人和青少年中重度AD患者的疗效和安全性。其中，中国的相关临床试验机构正在参与两项针对特应性皮炎的全球Ⅲ期临床研究：Measure Up1和AD Up。
郑敏是Measure Up1研究的中国地区负责人。他表示，“就目前Measure Up1全球研究的结果来看，upadacitinib在12岁以上（体重大于40kg）的中重度AD患者中显示了一定的有效性， 或将成为中重度AD患者的一种新的治疗选择。扩展期试验正在进行中，后续将有更多的长期安全性数据披露。中国部分的研究数据目前主要来自成人患者和一部分青少年患者，未来有希望拓展到儿童适应症。”郑敏还指出，对于特应性皮炎，靶向性地解决患者的痛苦是未来药物研发和临床诊疗的发展方向。
“希望企业、社会、医疗机构和政府部门能够通力合作，加快新药上市进程，让急需治疗的患者获得更多可选择的治疗方案，提升患者治疗依从性，早日令患者受益。”欧思朗说。
未来，在快速审批通道的“加持”下，相信将会有更多创新药物获批，为特应性皮炎患者带来新的希望。