前不久，绿叶制药创新的注射用利培酮缓释微球（LY03004）进入美国新药申请的最后阶段，这款药物有望成为我国首个在美国获批的长效创新制剂。
利培酮是一个抗精神病的老药，经历多次化学结构和剂型的改良，不断降低用药的副作用，提升患者的依从性，同时也延长了药品的生命周期，为制药企业带来了利润。将控释、缓释等新的制剂技术应用于抗精神病药物领域，是近年来医药企业关注的重点。
控缓释制剂的特点
缓释制剂是指通过延缓药物从该制剂中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳治疗效果的制剂。缓释制剂主要通过降低药物的溶出速度、减缓药物的扩散速度及延长药物在体内滞留的时间，来达到控制或延缓药物释放的目的。控释制剂是通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物的一种剂型，它可使血药浓度恒定，无“峰谷”现象，从而更好地发挥疗效。
通常，治疗一些需要长时间持续给药的慢性疾病，如心血管疾病、精神疾病、疼痛等，使用普通的短效制剂往往需要一日多次服药，造成药物的血药浓度发生波动，尤其是对于依从性较差的老年患者（如阿尔兹海默症患者），可能会出现漏服或多服的现象，存在较大的安全隐患。因此，对于这些慢性疾病的治疗，长效的控缓释制剂较为理想。
与普通制剂相比，控缓释制剂有以下优点：
一是降低给药频率，提高患者的依从性。普通制剂一般需每天多次给药，因此常会造成漏服现象，影响效果。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，减少用药次数，同时也方便患者白天和夜间用药。
二是促进药物吸收，提高临床疗效。普通制剂每日多次给药的方式容易产生较大的“峰谷”波动现象，血药浓度处于“波谷”时很可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。与之相比，药物控缓释制剂在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。
三是减少血药浓度波动，降低毒副作用。缓释和控释制剂可以通过控制药物的释放速率，减少血药浓度的波动，从而在保证疗效的前提下，降低药物的毒副作用，提高用药的安全性。另外，一些控缓释制剂具有局部定位作用，可在提高局部治疗效果的同时，降低因全身吸收药物所带来的毒副作用。
四是降低药物对胃肠道的刺激。普通制剂由于迅速崩解，往往对胃肠道产生较大的刺激作用；制成控缓释制剂则可降低药物溶出过快对胃肠道的刺激。如普通的阿司匹林片对胃肠道黏膜有刺激作用，将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上缓解了其对胃肠道黏膜的刺激。
五是降低患者全程治疗费用。应用控缓释制剂治疗，最初的花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗费用来看，更具优势。这主要是因为其疗效提高、毒副作用减小以及陪护人员护理时间缩短等，使综合成本下降。
六是适于儿童及吞咽困难的老年患者。口服液体缓释、控释给药系统可将大剂量药物制成液体制剂，根据患者个体对剂量的不同需要进行分剂量，其在胃肠道分布面积大、吸收快。
控缓释制剂也有缺点。如在剂量的调整上不够灵活。由于采用渗透泵、薄膜包衣等技术进行制备，一般的控缓释制剂不宜掰开服用，否则药物的释放就达不到控缓释的目的，甚至诱发严重的不良反应。
缓释制剂还可能存在“突释”风险。由于缓释制剂的剂量一般高于普通制剂数倍，若制剂工艺不合格，则可能出现非常危险的“突释”现象，短时间内血药浓度增高，对患者产生很大危害。
此外，由于控缓释制剂的制备工艺较为复杂，所以价格通常高于同品种的普通制剂，短期内会给患者造成一定的经济压力。
控缓释制剂的市场前景
截至2019年6月，我国已公布21批仿制药参比制剂目录。其中包括38个控缓释制剂产品，主要集中在心血管用药、非甾体抗炎药和精神系统药物领域，如阿司匹林缓释胶囊、硝苯地平缓释片和控释片、布洛芬缓释胶囊、双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊、左乙拉西坦缓释片、盐酸文拉法辛缓释片、盐酸帕罗西汀肠溶缓释片等。
据Newport数据库，目前在精神疾病治疗领域，全球销售额排名前10的缓释制剂均超过1亿美元。其中，有6个品种的销售额超过5亿美元，包括阿立哌唑12.28亿美元、文法拉辛11.49亿美元、利培酮8.36亿美元、帕利哌酮6.52亿美元、美金刚5.15亿美元、喹硫平5.03亿美元；有3个品种的所有剂型中，缓释剂型销售额占比超过50%，包括文法拉辛、利培酮、帕利哌酮；排在首位的阿立哌唑缓释剂型销售额增幅较大，同比增长达29.3%（见表）。
控缓释制剂产品具有临床疗效好、副作用小等优势，在精神疾病等治疗领域具有非常好的应用前景。例如利培酮、亮丙瑞林等老药，通过剂型改造，连续延长了产品的生命周期，而且成了临床的重磅品种。
但受限于制剂设备、辅料和技术等方面的储备不足，目前国内的控缓释制剂水平还比较低，上市产品较少，所占市场份额较低。但随着越来越多的国内药企对控缓释制剂技术的重视，这一市场将迎来光明未来。 [作者单位：华诺通（北京）医药科技有限公司]