近日，Sarepta Therapeutics公司公布了一项全球2期多剂量递增临床试验MOMENTUM（SRP-5051-201研究）B部分的积极数据，该研究旨在评估其下一代多肽磷酰二胺吗啉寡聚体（PPMO）疗法SRP-5051（vesleteplirsen）用于适合接受DMD基因外显子51跳跃治疗的杜氏肌营养不良（DMD）患者的疗效、安全性和耐受性。研究结果显示，SRP-5051产生的抗肌萎缩蛋白水平令人鼓舞。
MOMENTUM是一项全球、2期、多臂、递增剂量研究，患者每4周输注一次SRP-5051。该研究的B部分在美国、加拿大和欧洲的研究机构招募了40名年龄在8至21岁之间的行动自如和非行动自如的DMD患者。
此次公布的B部分的数据发现，在较高的目标剂量（约30 mg/kg，每4周一次）下（n=20），28周时SRP-5051可使抗肌萎缩蛋白的平均表达水平达到5.17%，相对于基线的平均变化为4.53%（P<0.0001）；平均外显子跳跃率达到11.11%，相对于基线的平均变化为10.07%。在28周时，行动自如的受试者（4.76%，n=11）和非行动自如的受试者（5.67%，n=9）均出现了一致的抗肌萎缩蛋白表达。此外，每周接受30 mg/kg剂量的eteplirsen（一种Sarepta公司开发的已获加速批准的外显子51跳跃疗法）患者（n=16）24周时相对于基线的平均抗肌萎缩蛋白表达率为0.82%，平均外显子跳跃为0.59%。与之相比，接受较高剂量SRP-5051患者的抗肌萎缩蛋白表达量增加了12.2倍，外显子跳跃率增加了24.6倍。
在较低的剂量（约20 mg/kg，每4周一次）下（n=20），28周时SRP-5051可使抗肌萎缩蛋白的平均表达水平达到2.81%，相对于基线的平均变化为1.60%（P=0.0012）；平均外显子跳跃率达到2.47%，相对于基线的平均变化为2.00%。与每周接受30 mg/kg剂量的eteplirsen的患者相比，接受较低剂量SRP-5051患者的抗肌萎缩蛋白表达量增加了4.3倍，外显子跳跃率增加了4.9倍。
此前，在服用SRP-5051的患者中观察到低镁血症。作为研究方案的一部分，研究人员在整个B部分研究中通过预防性地给予补充镁和监测，未发生与治疗相关的停药。B部分有7起严重的治疗中出现的不良事件，包括4起严重的低镁血症和3起严重的低钾血症。
SRP-5051旨在与抗肌萎缩蛋白pre-mRNA的外显子51结合，导致在具有适合外显子51跳跃的基因突变的患者的mRNA加工过程中跳过该外显子。外显子跳跃旨在允许产生内部缩短的抗肌萎缩蛋白。PPMO是Sarepta公司的下一代化学平台，围绕与PMO骨架偶联的专有细胞穿透肽而设计，旨在增加组织渗透性，增加外显子跳跃，并显著增加抗肌萎缩蛋白的产生。大约13%的DMD患者具有适合接受DMD基因外显子51跳跃治疗的突变。如果成功，PPMO有可能提高疗效并减少患者的给药频率。