Jnana Therapeutics公司今天宣布，在研疗法JNT-517在治疗苯丙酮尿症（PKU）患者的1期临床试验中获得具有统计学意义的积极中期结果。JNT-517是一款潜在“first-in-class”小分子抑制剂，针对苯丙氨酸（Phe）转运蛋白SLC6A19。基于这些积极的中期结果，Jnana已调整其1b期临床试验设计，以支持JNT-517在2025年上半年开始关键性3期临床试验。
JNT-517正在一项随机双盲、含安慰剂对照的1期临床试验中接受评估，对象为轻度至重度PKU患者。预定的中期分析基于13名参与者的数据，其中8人接受JNT-517治疗，5人接受安慰剂治疗，持续28天，试验结果显示：
与安慰剂相比，JNT-517组患者在第28天的平均血液Phe水平降低了51%（p=0.0019），具有统计学意义。
观察到高应答率，JNT-517组88%（7/8）参与者血液Phe水平从基线降低>30%；63%（5/8）降低>45%；25%（2/8）降低>65%。
不论基线血液Phe水平如何，接受JNT-517治疗的参与者均显示出稳定的应答。
JNT-517起效快速，治疗7天后即实现了显著的血液Phe降低，并在整个28天的给药期内持续。
JNT-517安全且耐受性良好，没有严重不良事件，也没有临床上显著的实验室参数变化，与1a期健康志愿者研究中展示的安全性特征一致。
基于这些中期结果，Jnana已调整正在进行的试验方案。公司预计将在2024年中公布第二剂量队列的顶线数据，并计划在2024年下半年的科学会议上提交两个剂量队列的完整数据。Jnana计划在2024年下半年与监管机构展开讨论，并寻求在2025年上半年直接将JNT-517推进到关键性3期临床研究中。
PKU由苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏引起。苯丙氨酸是存在于所有含蛋白质食物中的一种氨基酸，而PAH是分解Phe所必需的酶。当PAH缺乏或功能缺陷时，Phe将在血液中积累至异常高的毒性水平。如果不及时治疗，血液中的Phe可导致进行性和严重的神经功能损伤和神经心理并发症。而SLC6A19是一种转运蛋白，负责肾脏对Phe的重吸收，让Phe重新回到血液中。因此，抑制SLC6A19为治疗PKU提供了一种新的途径。
SLC转运蛋白的结构和细胞内位置具有高度多样性，通常难以表达和纯化，不容易使用生物物理方法进行分析，并且可能没有已知的配体。Jnana的化学蛋白质组平台RAPID仅根据小分子结合蛋白的能力来发现候选化合物，它为处理具有挑战性的SLC靶标提供了一种有前景的方法。该公司通过生成SLC6A19与小分子配体复合物的冷冻电镜结构，揭示了Jnana专有的小分子抑制剂结合在SLC转运体上的一个隐秘别构位点。JNT-517通过这一新颖的隐藏别构位点阻断肾脏对Phe的重吸收，提供了一种减少血液Phe水平的新策略。