肿瘤免疫治疗通过激发免疫系统的力量来对抗癌症，这一方法已经彻底革新了癌症治疗方式。尽管传统的免疫检查点抑制剂（ICI）已经取得了不俗进展，但它们可能引发免疫相关的副作用，并且并非对所有患者都适用。针对传统ICI局限性，近日，诺奖得主Carolyn Bertozzi教授及其所领导的斯坦福大学研究团队报道了一种肿瘤免疫细胞靶向嵌合体（TICTACs），这种方法能够针对性地清除肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表面的免疫检查点受体，有望在最大限度地减少副作用的同时提高治疗效果，为更精确和有效的癌症治疗铺平道路。
在过去的数年间，以ICI为代表的癌症免疫疗法显著改变了多种癌症亚型的治疗格局。这些疗法通过阻断免疫细胞上的免疫检查点及其配体的相互作用，从而增强机体的抗肿瘤免疫反应。尽管如此，这些疗法在不同癌症亚型的治疗效果以及治疗相关的副作用方面，仍面临重大挑战。目前已获得FDA批准的ICI疗法能够靶向多种免疫细胞表面标记物，但它们对特定免疫细胞亚型的特异性不足，从而导致了包括非预期的免疫相关不良事件（irAEs）在内的多种下游效应。为此，已有研究者提出，开发具有更高免疫细胞和组织特异性的ICI，可能是减少irAEs而同时保持疗效的一条有效途径。
Bertozzi教授团队将研究重点放在了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上，这类细胞在肿瘤微环境中丰度很高，可占固体肿瘤总细胞质量近50%，对于机体抗肿瘤免疫应答起着重要作用。其中，M2巨噬细胞表面的一种特殊生物标志物CD206的表达被发现与实体恶性肿瘤患者的整体生存率呈负相关。这一发现突显了CD206在癌症发展中的重要作用，为未来的研究和治疗策略提供了新的方向。
基于上述发现，研究人员开发了TICTACs，这是一种双功能的小分子-抗体偶联物，能够选择性地结合巨噬细胞上的CD206。TICTACs分子由人工合成的糖配体与非阻断型抗体偶联而成，糖配体基团能够结合CD206，而抗体组分则能够结合但不抑制检查点受体。
研究人员证实TICTACs能够特异性地作用于M2极化巨噬细胞的免疫检查点，促使M2极化巨噬细胞表面的CD54和SIRPα内化，这一过程依赖于CD206的表达。此外，他们还发现由非阻断型抗体生成的TICTACs分子在CD206存在的情况下能够有效调节SIRPα，从而实现抗体选择性与其阻断功能的解耦。这一作用机制使得TICTACs能够通过与CD206结合，从CD206高表达的巨噬细胞表面强效移除检查点受体，而对CD206低表达的巨噬细胞不产生影响。
在成功确立针对膜靶点的非阻断型TICTACs后，研究人员进一步探讨了这一技术在选择性清除参与癌症免疫调节的可溶性靶标方面的应用潜力。研究结果表明，这种非阻断型TICTACs同样适用于特异性地清除肿瘤中的可溶性靶标，如细胞因子。
值得注意的是，TICTACs能够改变靶抗原在亚细胞水平上的稳态分布，而不导致其降解。这与CD206在抗原递呈细胞中的抗原交叉递呈途径的运输特性和生物学功能相一致。未来的研究将重点探索TICTACs在增强相关可溶性和膜结合肿瘤抗原的交叉递呈方面的潜能。
综上所述，TICTACs是一种新兴的癌症治疗策略，通过选择性地移除TAMs表面的免疫检查点受体，展现了巨大的潜力。作为一种针对性的治疗策略，TICTACs有望能提供更精确的癌症治疗方案，同时最大程度地减少与免疫相关的不良反应。尽管这项技术目前仍处于发展的早期阶段，但研究人员十分看好这种策略的发展前景，期待它能够在发现针对其他靶标的新型小分子结合剂方面大显身手，并在新的药物递送平台中发挥关键作用。