肥胖症是一项全球性的公共卫生问题，近年来，随着新药的开发和对肥胖生物学基础的深入理解，研究人员和临床医生越来越看好减肥药改善肥胖患者生活和相关健康状况的潜力。日前，《自然》杂志发表了一篇文章，探讨了减肥药物的研发现状，以及与其使用相关的担忧和挑战。
近年来减肥疗法的成功浪潮
减肥药是一种旨在帮助人们减肥和改善健康的药物。随着肥胖的发生率居高不下，减肥药已成为应对这一公共卫生挑战日益重要的工具。虽然健康饮食和锻炼等生活方式的改变仍然是肥胖治疗的基石，但减肥药可以为仅通过这些方法难以减重的人提供额外的选择。近年来，新型减肥药的开发取得了重大进展，在临床试验中显示出令人鼓舞的结果。这些药物有可能改善数百万肥胖和相关健康状况患者的生活。
近年来，减肥药领域进展频频。最令人瞩目的进展之一便是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的问世。GLP-1是一种肽类激素，主要由3个组织分泌产生：肠道L细胞、胰腺α细胞和中枢神经系统。当我们进食后血糖水平开始上升，GLP-1便会刺激身体产生胰岛素并减少胰高血糖素的分泌，以帮助控制机体的血糖水平——这对于糖尿病的治疗和管理十分关键。除此之外，这种激素还可以抑制胃酸分泌、减缓胃肠道蠕动、增加饱腹感、减少食欲，从而达到减肥的目的。
天然GLP-1分子的半衰期非常短，大约只有几分钟，几乎不具有成药性。为了让GLP-1能在临床上发挥治疗作用，研究人员另辟蹊径，利用能与GLP-1受体相互作用的活性分子在体内模拟GLP-1的作用（如GLP-1受体激动剂）。这些分子的半衰期更长、化学结构更加稳定，成药性更高。GLP-1受体激动剂已被证明在促进肥胖人群减肥和改善代谢健康方面非常有效，其中，司美格鲁肽的获批上市是一个里程碑式的进展。在3期临床试验中，司美格鲁肽将肥胖患者的体重降低了约15%，大幅度高于对照组的2.4%。
现在，具有多重机制的减肥药物正在研发中。比如礼来旗下的tirzepatide，它可以同时模拟两种与进食相关的激素的作用——GIP（葡萄糖依赖性胰岛素多肽）和GLP-1。此后，礼来又推出了一种三靶点药物retatrutide，可以同时激活人体内的三种激素的受体——GLP-1、GIP和胰高血糖素受体。这些药物都在临床试验中产生了惊人的减重效果。
这些新一代减肥药物尚未被批准用于治疗肥胖问题，但控制肥胖蔓延的紧迫性比以往任何时候都更高——肥胖率在过去的50年里增加了两倍，这会增加罹患其他并发症的风险，同时也会影响生活质量。随着新药物的涌现，研究人员面临着一系列新的问题。
减肥药物如何发挥作用，它们是否真的安全？
目前已上市或仍处于临床研究阶段的一些减肥药物，主要通过模拟与营养摄入相关的激素作用来发挥减重效果，每一种都有自己的作用机制和潜在的副作用。
GLP-1模拟物
这类药物主要包括艾塞那肽、司美格鲁肽和利拉鲁肽。GLP-1模拟物最初是为治疗2型糖尿病而开发的，可以控制血糖水平。但在临床试验过程中，研究人员注意到一个令人惊讶的副作用——受试者的食欲下降。
GLP-1的受体不仅存在于肠道中，也存在于与食欲调节和奖励相关的大脑区域。由于这种人工合成的GLP-1受体激动剂在体内的半衰期比天然激素长，这可能会诱导饱腹感，减缓胃的排空，并减少进食。另有研究发现，GLP-1受体激动剂可以与大脑中神经元上的受体结合，尤其可以影响多巴胺信号通路，而多巴胺信号通路与大脑的“奖赏回路（reward pathway）”相关，这一回路通常会让我们对高糖和高脂食物产生强烈的渴望。因为“奖赏回路”的异常与多种成瘾行为相关，在一些情况下，服用司美格鲁肽甚至会让人对酒精、吸烟和赌博的渴望降低，改善成瘾问题。
但这种作用机制并非没有隐患，一些研究人员表示，如果GLP-1受体激动剂可以全面减少或消除人类的各种欲望，这或许会增加使用者的抑郁或自杀风险。事实上，冰岛药品管理局曾报告了3起患者在使用利拉鲁肽或司美格鲁肽后产生了自杀念头的事件，目前尚不清楚是否是这些药物直接导致了这些事件的发生，但在使用GLP-1受体激动剂时，也需要警惕这类潜在的风险。
GLP-1/GIP受体激动剂
过去，科学家们认为应该阻断GIP受体来诱导体重减轻，但现在他们发现激活GIP可能和GLP-1一样在减重的过程中发挥重要作用。研究表明，仅仅激活GIP受体就能帮助人们减轻体重。
研究人员一直致力于开发可模拟GLP-1和GIP作用的药物，以观察激活这两种激素的受体是否能帮助进一步减轻体重。其中的一个例子是礼来公司的tirzepatide（商品名：Mounjaro），最近发布的3期临床试验结果显示，肥胖或超重成人患者（伴有不包含2型糖尿病的体重相关共病）在强化生活方式干预并接续使用tirzepatide治疗后，平均体重下降达26.6%。
激活大脑GIP受体的药物除了减重作用之外，它们似乎还抑制了GLP-1模拟物的一些胃肠道效应，包括恶心和呕吐。
GIP受体抑制剂
然而，一些在研疗法反其道而行，通过抑制GIP受体来实现减重。许多遗传流行病学研究显示，不同种族背景人群的体重指数（BMI）的下降皆与GIP受体表达量低有关。安进开发的一种抗体多肽偶联药物在激活GLP-1受体的同时阻断了GIP受体的作用。在早期临床试验中，肥胖患者在经过12周低或高剂量AMG133的治疗后，体重与基线相较，分别减少了7.2%与14.5%，且病患在停止治疗后，减肥效果仍然在很大程度上得到了维持。
研究人员指出，这种药物成分是抗体多肽偶联药物，比其他激素模拟物分子要大得多。这种药物穿透大脑的能力尚未得到研究证实，研究人员推测它可能无法到达大脑，只是停留在肠道中发挥作用。他们指出，通过周围神经系统传递的信号可能也有助于抑制食欲，因此没有必要让药物分子直接进入大脑，以规避对中枢神经系统的潜在不良影响。
胰高血糖素受体激动剂
与作用于GLP-1和GIP受体的药剂不同，激活胰高血糖素受体通过向肝脏发出产生葡萄糖的信号来提高血糖。但同时，激活肝脏的胰高血糖素受体也会启动分解器官中脂肪的过程，并且增加能量消耗，研究人员认为这可能是通过刺激交感神经系统，进而驱动“战斗或逃跑反应（Fight-or-flight response）”来实现的。
当前，礼来的在研GLP-1、GIP和胰高血糖素受体激动剂retatrutide已进入2期临床研究阶段，以治疗2型糖尿病与肥胖患者。临床试验结果显示，有83%使用12 mg剂量的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降。
安全性方面，接受retatrutide治疗患者中最常见的不良事件为胃肠道不良事件。这些事件与剂量相关，严重程度大多为轻度至中度。
但是，研究人员也发出了警告，所有激活交感神经系统的药物也容易增加心率和血压。在retatrutide试验中，许多受试者的心率在六个月左右达到峰值，然后随着时间的推移而下降。这表明像retatrutide这样的药物或许更适合健康状况良好的人群。
最后，研究人员表示，虽然仅仅模拟单一激素的作用也可以减肥，但是同时激活多种激素的作用，可以让它们协同工作并且保持相互遏制，这可能会减少治疗带来的不良反应——例如，GIP激活可以抑制GLP-1激活的副作用，这两种激素的模拟物都可以刺激胰岛素分泌，以防止胰高血糖素激动剂使血糖过高。
减肥药物已进入市场，我们应该了解哪些注意事项？
减肥药物在临床试验中展示出了令人惊叹的减重效果，但它们并不是对每个人都有效的。影响其有效性的因素包括遗传、环境因素、性别和起始体重，以及是否存在2型糖尿病。
此外，虽然许多研究人员认为减肥药物看起来是安全的，但在长期使用的情况下，或当大量人群使用这些药物时，它的潜在风险可能会变得更为突出。
首先，这些药物在青少年群体中的使用状况尤其令人担忧。青春期是一个对生长发育至关重要的时间段，有必要确保这些药物不会妨碍青少年获得正常生长所需的营养和蛋白质。特别是有一些研究报道称，人们在服用减肥药物后，所减去的体成分不仅包括脂肪，还包括大量肌肉和骨骼。在一项针对司美格鲁肽的临床试验中，研究人员评估了受试者的体成分，发现肌肉和骨骼成分占他们减掉体重的近40%。
虽然存在一定的安全风险，但许多研究人员对于这些药物的长期安全性持有信心。自2005年首款GLP-1受体激动剂艾塞那肽获批上市以来，在那些长期使用艾塞那肽等药物进行慢性治疗的患者中没有观察到不良事件风险增加的迹象。当然，目前我们对这类药物的临床应用的了解仍不够充分，因此需要对患者，尤其是青少年患者开展仔细的监测。
结语
总之，减肥药的研发大有可为，新一代减肥药物和联合疗法在促进减肥和改善代谢健康方面展现出巨大潜力。然而，我们同时也必须重视减肥药的潜在副作用，需要不断地开展研究和监测来充分了解这些新疗法的利弊。随着研究的深入，减肥药有望显著改善数百万遭受肥胖困扰的患者的生活，助力解决肥胖及其相关健康风险日益加剧的公共卫生危机。
此外，新一代减肥药的进展也引发了关于肥胖如何被视为一种医学状况的新讨论。多年来，肥胖常被误解为缺乏意志力或个人责任感的体现，肥胖者常遭受污名化和指责。然而，对肥胖生物学基础的深入理解和有效减肥药的出现正在挑战这些陈旧观念，我们需采用一种更具同理心和循证的治疗方法。随着该领域的不断进展，我们期待新疗法能改变肥胖的社会认知，促进对患有这一复杂而富有挑战性病症的人群予以更深入的理解和支持。