Kymera Therapeutics今日公布新的数据，显示其肿瘤学项目KT-333和KT-413在正在进行的临床1a期剂量递增试验中，持续显示出具剂量依赖性的强大靶标降解效果，没有观察到剂量限制性毒性（DLTs）。KT-333与KT-413是潜在“first-in-class”的蛋白降解小分子药物，分别可降解STAT3与IRAK4蛋白。其中KT-333的临床数据将在2023年的国际恶性淋巴瘤大会（ICML）上公布。
STAT3蛋白与许多种类的癌症、炎症与自体免疫疾病的进展息息相关。但身为转录因子的STAT3长久以来被认为不可成药。KT-333是一项针对癌症适应症所开发，靶向STAT3的选择性异双功能（heterobifunctional）蛋白降解小分子药物。
直至2023年5月1日的数据截止日期，13名患者在试验的前四个剂量水平（DL1-4）接受了平均五剂的治疗，包含患有实体瘤以及周边和皮肤T细胞淋巴瘤的患者。这包括2名参与DL4的患者。截至数据截止日期，接受DL4的患者中没有报告任何不良事件（AEs）。在3个已完成剂量水平（DL1-3）的数据分析中发现：
药物的血浆暴露量随剂量增加，达到接近预计有疗效的水平。
KT-333显示出剂量依赖性的STAT3降解，在外周血单核细胞（PBMCs）中平均最大降解水平达88%，并有STAT3通路受抑制和外周血中炎症生物标记物下调的迹象。使用DL3患者的降解程度接近临床前模型中产生显著抗肿瘤活性的降解水平。
在该研究中未观察到DLTs。
KT-413则是一款针对带有MYD88突变的B细胞淋巴瘤所开发的选择性异双功能蛋白降解小分子药物。KT-413可以造成IRAK4激酶与IMiD药物底物lkaros与Aiolos的降解。
在DL1-4中，有五名患者接受了平均2.2剂的治疗。这些患者包括患有转化型活化B细胞样（ABC）-弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和浆母细胞淋巴瘤的患者，除一名携带MYD88功能增益突变的患者外，所有人都是MYD88野生型。截至数据截止日期2023年6月1日，包含4个剂量水平患者的数据显示：
药物血浆暴露量随剂量增加，达到接近预计有疗效的水平。
KT-413在PBMC中实现了剂量依赖性的降解，IRAK4降解水平高达70%，Ikaros和Aiolos在患者使用单剂治疗后的降解水平达96-100%。使用DL3-4药物患者的靶蛋白降解程度与MYD88突变淋巴瘤临床前模型中达成显著抗肿瘤活性的降解水平一致。
在该研究中没有观察到DLTs或与药物相关的中性粒细胞减少症。
Kymera联合创始人，总裁兼首席执行官Nello Mainolfi博士在2021年药明康德全球论坛中曾指出增加可成药的蛋白质组比例的关键之一是使用新技术，来扩展可成药的蛋白质组。另外则是针对携带致病突变的患者不仅开发靶向治疗，更需开发出解决非病理学问题的疗法，开辟新的疗法途径。今日Kymera所公布的积极临床成果，正是对此一论点的呼应。