□ 李香玉
近年来，以连续制造、3D打印为代表的新兴技术不断涌现，并陆续被批准用于药品生产。能否抓住新兴制药技术的应用机遇，促进制药产业的跨越式发展，需要企业的创新和投入，也需要药品监管科学的研究支持，以开发评价方法、评价工具为基础，建立科学的评价和决策体系。
制药新技术蓬勃发展
目前，新兴制药技术包括三大类型：一是针对小分子药物的新兴技术，包括原料药（活性成分）的连续制造、药物制剂的连续制造、3D打印制造、基于模型的连续制造、连续的无菌喷雾干燥、超长效口服制剂制备等；二是针对生物大分子的新兴技术，包括冻干过程中的晶核控制、第二代测序技术、应急药物制造、先进的过程控制方法、下游工序的连续生产等；三是适用于多种产品的新兴技术，包括封闭的无菌灌装系统、用于无菌灌装的隔离器/机械臂、用于注射剂产品的新型容器和封闭系统等。
新兴制药技术具有提高效率降低成本、提高质量减少缺陷、满足个性化开发需求的巨大潜力。
药品质量控制面临挑战
新技术在激发医药产业高质量发展内生动力的同时，也给药品的“安全、有效、质量可控”带来挑战。
一方面，新兴技术在某些方面突破了药品生产既有的质量管控模式，需要研究建立新的适用于新兴技术的质量管控方法和标准，用科学验证的数据证明药品的安全性、有效性和质量可控性。以连续制造技术为例，与传统“批”生产不同，物料在单元操作之间持续流动，持续产出产品。如何进行批次划分？如何对物料进行追溯？如何确保产品的均一性？如何确保产品持续符合质量标准？如何通过技术控制实时放行产品？一系列新问题无法用传统药品生产的管理思维解决，必须突破现有质量管控模式，建立新的生产控制策略和质量控制策略。
另一方面，新兴技术在某些方面突破了药品生产质量监管既有的技术框架和要求，需要构建评价标准，科学评价其对药品质量的影响，评价生产过程质量管控措施和风险防控措施的有效性等。
监管科学研究势在必行
对新技术的评价研究是药品监管科学的重要研究内容，是促进新技术应用的基础保障，主要包括评价标准、评价工具等。按照阶段划分，评价研究包括上市前的注册工艺审评和上市后的生产工艺变更评价（含监管框架和应用路径研究）、生产过程中的质量管理评价（含控制策略和评价指南研究）、产品质量评价（含检测方法和标准研究）等。
监管框架和应用路径研究。要促进新技术应用，需要在新技术应用初期进行充分研究，由监管部门与业界共同研究确定对新兴技术的监管框架及监管策略。建模工具可以帮助评估产品风险，评估工艺过程是否处于受控状态，进而明确监管原则和应用路径。例如，目前针对药品连续制造的模型工具主要有三种：机理模型、经验模型和两者结合的混合模型。
控制策略和评价指南研究。明确的评估和控制策略，不仅有助于推动运用新兴技术的新药早日获批，还有助于增强研发企业和生产企业应用新兴技术的积极性。连续制造技术应用评估应从四个维度考虑：质量、速度、成本和灵活性。需要在明确关键概念（如批次概念）的基础上，研究解决一系列与评估和控制有关的问题：控制策略标准化、产品放行标准化、设备/系统要求标准化、系统建模标准化等。
检测方法和标准研究。标准需要基于关键质量属性，明确需要控制并测量的参数、测量方法及测量的方式和时间等。过程分析技术（PAT）可以实现对关键工艺参数、中间体和终产品的全过程实时监测和生产反馈控制，能够提高药品质量，降低生产成本，也便于监管。例如，目前已有多种运用过程分析技术工具开发的在线、随线或近线检测方法。
可以预见，未来新的制药技术将不断涌现。监管方和产业界唯有用好监管科学的工具和方法，科学评价新技术下药品质量的可靠性、过程控制的可靠性和质量控制的可靠性，才能确保将真正具有价值的新技术用于生产更加安全、有效、可控的药品，从而更好地满足公众健康需求，促进我国医药产业高质量发展。
（作者单位：上海药品审评核查中心）