目前全球获批上市的抗体药物超过百个，涉及的靶点有58个。随着基础研究的进步和药学相关技术的发展，针对相同靶点的调控手段日趋多元。从已获批抗体的靶点来看，竞争者正变得丰富多彩，除了抗体片段（Fab、scFv等）和类抗体支架蛋白（DARPin、Affibody等），不同维度的药物也如雨后春笋般涌现。
小分子抑制剂不断拓展
与抗体同靶点的小分子激酶抑制剂并不是新鲜事物，针对EGFR（表皮生长因子受体）的吉非替尼、针对HER2的吡咯替尼等早已上市。大部分小分子激酶抑制剂都是多靶点，比如经典的索拉非尼、舒尼替尼等，特异性普遍不高，这在很大程度上导致临床上会产生诸多副作用，值得优化和改进。另外，这些小分子抑制剂与同靶点的抗体药物也未必是直接竞争关系，比如2020年获批的HER2抑制剂Tucatinib（图卡替尼），适应症是与曲妥珠单抗和卡培他滨联用治疗HER2阳性乳腺癌。
不过，小分子抑制剂的靶点一直在拓展，比如已上市的CGRPR抑制剂Ubrogepant，是偏头痛市场的有力竞争者。此外，近年来兴起的小分子免疫检查点抑制剂也是一股重要力量。以PD-L1为例，已经上市的单克隆抗体包括阿斯利康的Durvalumab、罗氏的Atezolizumab以及默克/辉瑞的Avelumab，而小分子PD-L1抑制剂的开发经过长期摸索，已看到收获的希望。
与抗体药物相比，小分子药物最重要的优势就是用药便利。此外，免疫原性、生产成本等方面的优势也能为小分子药物增加竞争力。
环肽药物自成体系
Bicycle Therapeutics（双环肽技术公司）是环肽药物的开拓者，该公司以人工构建的环肽库为基础，以噬菌体展示技术为依托，构建了自身的早期研发体系，并推出了多个环肽分子和对标ADC(抗体药物偶联物)的PDC（多肽-药物偶联物）分子。
目前，该公司共有7个项目处于临床试验阶段，其中4个为环肽药物（BT7480、BT7455、BT7401和THR-149），3个为PDC（BT1718、BT5528和BT8009）。相关靶点中，Nectin-4已有ADC药物获批。
基于环肽分子的灵活性，人们可以利用双价甚至多价的环肽分子，应用于特定的靶点和疾病场景。由于环肽的分子量非常小，衍生出的PDC和多价环肽分子也不大，组织穿透性较好，能够实现在疾病部位的聚集和外周的快速清除，相对于抗体分子和ADC，这类分子理论上拥有更宽的治疗窗口。
除了Bicycle Therapeutics，还有其他一些开发环肽药物的公司也已崭露头角。Protagonist Therapeutics已经布局针对整合素的环肽药物以治疗胃肠道炎症，比如靶向整合素α4β7的口服环肽PN-943；被UCB公司收购的RA Pharma开发的针对补体蛋白C5的环肽药物zilucoplan已经取得不错的临床效果，与抗体药物形成了差异化竞争。
RNA调控药物引领未来
PCSK9靶点的抗体药物赛道已较拥挤。除了已经上市的Evolocumab和Alirocumab之外，国内的恒瑞医药、信达生物、君实生物等都已布局该领域，后来者的空间已不大。
诺华的Inclisiran是一款皮下注射给药的小干扰RNA（siRNA）药物，通过降解PCSK9的mRNA降低蛋白表达。临床数据显示，该药物能够实现6个月注射一次，便利性较好。
除了PCSK9之外，AGPTL3这个靶点也有RNA调控药物在开发，如Ionis公司与辉瑞合作开发的反义核苷酸分子Vupanorsen。目前，以Alnylam、Ionis为代表的生物技术公司已经在RNA干扰药物方面广泛布局。整个领域的瓶颈聚焦于药物递送的载体，若在此方面持续改进，靶点将得到进一步拓展，相关药物市场规模也将进一步扩大。
PCSK9赛道花式竞争
如上所述，PCSK9这个靶点的研发赛道较为拥挤，且是多维度竞争。
首先是抗体药物，其中有2个已上市，多个正在开发，单克隆抗体这个维度已接近饱和。其次是siRNA药物，诺华的inclisiran已经在欧盟上市。6个月一次皮下注射的给药方式较为便利，或会获得广大患者的青睐。第三是小分子药物，目前主要有两类：一类是西威埃医药的口服小分子CVILM001，能够降低PCSK9基因的表达；另一类是直接结合PCSK9蛋白的小分子抑制剂，目前国外的Dogma公司、国内的信立泰等都已有布局。
PCSK9只是一个代表，未来将有更多靶点展现出多维度的治疗方法竞争。
小分子药物对抗体药物的替代已成为一种趋势，除了已有抗体上市的靶点如PD-L1、CGRPR、Nectin-4等，对于尚无抗体药物获批的靶点，如CD73，小分子药物的研发进度也并不落后。小分子药物的优势主要体现在口服用药的便利性和成本控制，若在安全性方面（脱靶效应）表现良好，未来将大有可为。
RNA调控药物（以siRNA为主）的优势体现在大幅减少用药频率，这既能明显提高用药便利性，又能摊薄用药成本。其不足之处有二：一是靶点受限（药物递送的靶向性和效率的原因），二是体内长期安全性还有待论证。