近期，《细胞》杂志在线发表了一篇关于新冠病毒抗体研究的重要论文。科学家们在大羊驼体内找到了多种“纳米抗体”，可在体外实验中有效中和SARS、MERS及新冠病毒的假病毒（pseudovir uses）。这一研究再次引起业内对纳米抗体技术的关注。
什么是纳米抗体？简单来说，它是一类仅含有天然存在的重链、尺寸比普通抗体小得多的抗体。由于结构独特，纳米抗体成为创造具有多种竞争优势新型生物药物的理想材料。实际上，将纳米抗体开发成药的概念已在临床上得到验证，2018年全球首个纳米抗体Cabl ivi（capl acizumab）在欧盟获批上市。
来自骆驼的意外发现
纳米抗体的发现要追溯至20世纪80年代。与很多新药发现历程类似，纳米抗体的发现也极为偶然。
据了解，当时比利时布鲁塞尔自由大学一个名为Muyldermans的学生，向他的导师Hamers教授抱怨学校安排的实验课程缺乏挑战性。于是Hamers教授将冰箱中剩余的半升用于研究昏睡病的骆驼血取出，让他们尝试从中提纯抗体。结果Muyldermans等人惊奇地发现，从骆驼血液中提纯的抗体中有半数的抗体不像其它脊椎动物的标准类型，而是一种完全新型的、更简单的特殊抗体。为此，Hamer s教授专门成立研究小组，对这种抗体进行研究。
最初，研究小组假设那些小的蛋白质只是常规抗体的碎片。但是，后来他们发现从肯尼亚空运来的新鲜骆驼血中也含有相同的新型抗体。1993年，Muyldermans与导师Hamers等首次在《自然》杂志中报道纳米抗体的特性。据报道，在骆驼外周血液中存在一种天然缺失轻链的抗体，该抗体只包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的恒定区（CH2、CH3），但却不像人工改造的单链抗体片段（scFv）那样容易相互粘连，甚至聚集成块。结构解析结果表明：VHH晶体为宽2.5nm、长4nm，相对分子量小于15kDa，因此也被称作纳米抗体。文章提到，纳米抗体内部存在二硫键，且表面有大量亲水残基，对热和pH值有较强的抵抗力。
后来的研究还发现，这种新型抗体不仅存在于美洲驼、羊驼等骆驼科动物，还存在于护士鲨、斑纹须鲨、银鲛等软骨鱼中。至于这类动物为什么会进化出这样奇特的抗体，至今还是一个谜。
开发新型生物药的理想材料
纳米抗体虽然少了轻链可变区，但其具有常规单域抗体无法比拟的水溶性和结构稳定性，并能高特异性、高亲和力地与抗原结合，从而中和或封闭相对隐蔽的抗原表位。同时，它还具有分子量低、容易表达、不容易出现空间位阻等优点。
基于纳米抗体的特殊结构，且兼具传统抗体与小分子药物的优势，它逐渐成为创造具有多种竞争优势新型生物药物的理想材料。目前，纳米抗体用于创新疗法开发主要有下面几个方向。
一是利用纳米抗体易于改造的特点，构建双功能抗体或双特异性抗体，大大提高抗体与抗原的结合能力，从而更高效地清除病原体。全球首款获批上市的纳米抗体capl acizumab，其治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜的机理，便是通过与形成血栓过程中的超大型血管性假血友病因子（vWF）蛋白结合，阻断超大vWF多聚体与血小板的相互作用，从而防止凝血的发生。
二是利用纳米抗体既能与某些药物分子结合，又能通过生物膜组织的特点，让纳米抗体携带特定药物到达大脑组织，从而靶向治疗某些脑部疾病。基于此，Ablynx公司已开发出多株抗阿尔茨海默病的纳米抗体。利用这一原理，也可用于治疗某些肿瘤。据悉，已有企业相继开发靶向EGFR、HER2、VEGFR2、c-Met、CXCR7等抗肿瘤纳米抗体。
三是利用纳米抗体高稳定性的特点，用来杀死藏在细胞内的相关病毒，如乙肝病毒、艾滋病病毒等。另外，不少研究人员还将纳米抗体用于治疗轮状病毒引起的腹泻、锥虫病等。
中国药企积极布局纳米抗体
提到纳米抗体，大家首先想到的便是开发出首个纳米抗体Cablivi的Ablynx公司。这是一家专门从事开发纳米抗体蛋白药物的生物制药公司，2018年1月被赛诺菲（Sanof i）以39亿欧元收购。据悉，Abl ynx公司开发了40多个纳米抗体候选药物，应用于癌症、自身免疫病、呼吸系统疾病、血液系统疾病等多个不同领域。
近些年，我国一些公司也开始探足纳米抗体领域，已有相关产品的临床开发进入后期阶段。
康宁杰瑞是进展最快的公司之一。该公司官网显示，其已与东南大学生命科学院合作，建立了免疫来源的骆驼纳米抗体噬菌体展示筛选平台，并成功开发了重组人源化PD-L1单域抗体KN035。在中国、美国和日本，KN035正在针对多个肿瘤适应证同步开展临床试验，最快进展至临床Ⅲ期，同时还获得美国FDA授予的孤儿药资格。该公司公告指出，与目前已经上市的PD-1/L1抗体相比，KN035的差异化优势在于可皮下注射，适用于不适合输液的患者，可大大提高患者依从性。
普瑞金生物是我国另一家聚焦纳米抗体的生物公司，已构建多个感染和肿瘤靶向性抗原的免疫纳米抗体基因库，肺癌、乳腺癌和前列腺癌细胞免疫的纳米抗体基因库。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，该公司研发的搭载人源化纳米抗体的BCMACAR-T备受关注，有望为RRMM患者提供一个全新的治疗手段。
南京传奇也开发了一款针对B细胞成熟抗原（BCMA）靶点的纳米抗体LCAR-B38MCAR-T（又名JNJ-68284528），初步临床研究数据体现了单域抗体应用于CAR-T疗法的独特临床优势。值得一提的是，该产品目前由南京传奇与强生公司合作开发，全球Ⅲ期临床已启动。预计该产品将于2020年下半年提交美国上市申报，2021年将在国内提交新药上市申请。
此外，博生吉公司也致力于开发CD7纳米抗体免疫毒素和CD7-CAR-NK细胞治疗产品。根据该公司公告，其开发的CD7纳米抗体，具有不同的抗体亲和力和抗原识别表位，可以满足临床上针对不同CD7表达水平恶性肿瘤的要求。
可以想象，纳米抗体未来的潜力是巨大的，除了用于创新疗法的开发，纳米抗体在疾病诊断领域也正在发挥作用。期待基于这一领域能够诞生更多的创新疗法，早日造福更多患者。（药明康德供稿）