2020年1月7日，国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》（以下简称指导原则），进一步指导和规范真实世界证据用于支持药物研发和审评审批相关工作，保障药物研发工作质量和效率。指导原则主要用于支持药物监管决策、以临床人群为研究对象的真实世界研究，个别情形下也会涉及更广泛的自然人群，如疫苗等预防用药涉及的健康人群。
进行真实世界研究，首先要清楚以下四个问题。
问题一：真实世界数据、真实世界证据与真实世界研究有何不同？
真实世界数据（Real World Data，RWD），是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。真实世界数据主要来自卫生信息系统（Hospital Information System，HIS）、医保系统、疾病登记系统、国家药品不良反应监测哨点联盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）、死亡登记数据库和患者报告结局数据等。
真实世界证据（Real World Evidence，RWE），是指通过对适用的真实世界数据进行恰当和充分的分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据，包括通过对回顾性或前瞻性观察性研究或者实用临床试验（PCT）等干预性研究获得的证据。要想使真实世界数据成为真实世界证据，需要考虑研究环境和数据采集接近真实世界、更全面的效果评价、合理的结果解释等方面。
真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS），是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康状况和/或诊疗及保健有关的数据（真实世界数据），或通过分析这些数据衍生的汇总数据，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。
问题二：真实世界研究与随机对照临床试验的区别在哪里？
随机对照临床试验（Randomized Controlled Trial，RCT）严格控制试验入组、排除标准和其他条件，并进行随机化分组，可以最大限度地减少其他因素对疗效估计的影响，因此所得的结论较为确定，但也有其局限性，如结论外推于临床实际应用时面临挑战、在罕见病等疾病领域难以实施、时间成本高昂等。而真实世界研究是非随机研究（Non-Randomised Study），它衡量的是治疗的实际效果，而非在试验中的疗效，这使得通过真实世界研究而得出的结论具有更好的外推性。
问题三：指导原则适用于哪些研究？
真实世界研究所产生的真实世界证据，既可用于支持药物研发与监管决策，也可用于其他科学目的，如不以注册为目的的临床决策等。真实世界证据应用于支持药物监管决策，可涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节，主要应用范围如下（包括但不限于）。
为新药注册上市提供有效性和安全性证据
根据不同疾病的特征、治疗手段的可及性、目标人群、治疗效果和其他与临床研究相关的因素等，可以通过真实世界研究获得药物的有效性和安全性信息，为新药注册上市提供支持性证据。
为已上市药物的说明书变更提供证据
对于已经上市的药物，新增适应证通常情况下需要RCT支持。但当RCT不可行或非最优的研究设计时，实用临床试验或观察性研究等生成真实世界证据支持新增适应证，可能更具可行性和合理性。
总的来说，真实世界证据支持已上市药物的说明书变更主要包括增加或者修改适应证，改变剂量、给药方案或者用药途径，增加新的适用人群，添加实效比较研究的结果，增加安全性信息，说明书的其他修改6种情形。
为药物上市后要求或再评价提供证据
基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在真实医疗实践中的效果、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。
指导临床研究设计
利用真实世界证据指导临床研究设计有着现实的用途。例如，采用回顾性观察性研究所产生的真实世界证据，可为下一阶段的研究设计提供依据。另一种普遍的应用方式是，真实世界证据可为入选和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等提供有效的参考依据，有助于审评中对临床研究设计合理性的判断。
为临床研究及治疗精准定位目标人群
精准医疗旨在更好地预测药物对特定人群（亚组）的治疗获益和风险，基于真实世界数据的真实世界证据为精准医疗提供了可能。由于真实世界数据往往是不同类型的大数据，通过详尽的分析，可以充分考察不同亚组的治疗获益和风险，进而得到真实世界证据以支持更精准的目标人群定位。
问题四：如何就开展真实世界研究与审评机构交流？
以药品注册为目的使用真实世界证据，需要与药品审评部门进行充分的沟通交流，以确保双方对使用真实世界证据以及开展真实世界研究等方面达成共识。申请人计划使用真实世界证据支持药品注册事项时，在研究实施前，应当按照药品审评部门的沟通交流途径，主动提出沟通交流申请，就研究目标、真实世界证据使用的可行性、研究设计、数据收集和分析方法等方面，进行书面或会议沟通与讨论。
申请人完成真实世界研究后，计划递交申报资料前，也应当申请与审评部门进行沟通交流，就研究的实施情况、研究结果与结论、申报资料要求等内容进行沟通确认。
（科林利康供稿）