开展仿制药质量和疗效一致性评价对提高仿制药质量、减轻社会医疗负担、提高中国药企国际竞争力、促进医药产业供给侧结构性改革等方面均具有重要意义。
仿制药一致性评价研究的核心是药物制剂的处方和工艺，而辅料是药物制剂处方的重要组成部分。尽管辅料本身一般无生理活性，但是辅料会与药物发生相互作用产生配伍禁忌，而且辅料的质量会直接影响制剂的质量、稳定性和疗效。因此，辅料的选择在仿制药一致性评价研究中具有特殊意义。
辅料的选择和配伍禁忌
通常认为，辅料是药理非活性物质，但是辅料可能会与药物发生相互作用，导致制剂外观性状改变、有关物质增加、有效成分含量降低，甚至疗效降低。
例如，乳糖是固体制剂中常用的填充剂之一，也是一种还原性糖，处方中如有强氧化药物/ 辅料，则需要规避乳糖；另外，在高湿条件下，乳糖可以与含有伯胺或仲胺的化合物（异烟肼、醋氯芬酸、赖诺普利等）发生复杂的美拉德反应，导致产品表面变色。相反，同为填充剂的淀粉与这类化合物的相容性更好。二氧化硅是一种路易斯酸，可以在无水条件下接受电子对，继而引发脱水、水解、环化、酯交换反应等。有报道称，二氧化硅可以催化己烯雌酚氧化为过氧化物和共轭苯醌的降解产物。阿司匹林结构中酯键容易水解断裂，金属离子会加速这一过程，所以处方中不能使用硬脂酸镁作为润滑剂。
辅料的组成影响药物制剂质量
大部分药用辅料是高分子聚合物材料，其平均分子量、分子量分布均会影响其物理性质与加工性能。通常，不同规格的同一种辅料，分子量、分子量分布不同，会导致其物理性能、加工性能不同，在制剂中的应用也不尽相同。如低分子量的羟丙基甲基纤维素常作黏合剂，也可用作薄膜包衣材料；而高分子量的羟丙基甲基纤维素则主要用作缓释制剂的骨架材料。高分子聚合物也常用来维持难溶性药物固体分散体的超饱和状态、抑制药物结晶生长。有报道称，不同分子量的聚合物抑制药物结晶的能力也不尽相同。另外，即便是同一厂家同一规格的不同批次辅料，其分子量和分子量分布也可能不同，可能会造成物理性能和加工性能上的差异。
药用辅料中一部分是以其中某种主要化合物命名的混合物。如具有表面活性作用的辅料十二烷基硫酸钠是以十二烷基硫酸钠为主的烷基硫酸钠混合物；液体制剂中常用的抑菌剂苯扎氯铵是氯化二甲基苄基羟铵的混合物；而苯扎溴铵则是溴化二甲基苄基羟铵的混合物；可压性蔗糖是由蔗糖与其他辅料（如麦芽糊精）共结晶制得。这类辅料组成的改变会影响药物制剂的质量。药用辅料硬脂酸镁是固体制剂中常用的润滑剂，虽然称为硬脂酸镁，但实质上是硬脂酸镁和棕榈酸镁的混合物。不同厂家的润滑剂硬脂酸镁中，硬脂酸镁与棕榈酸镁的相对含量不同，相差20%有余。所以，不同厂家生产的润滑剂硬脂酸镁的质量属性势必不同。油酸钠是液体制剂中常用的乳化剂，2015年版《中国药典》对油酸钠其他脂肪酸的要求为：以峰面积归一化法计算，含癸酸不得过1.0%、月桂酸不得过5.0%、肉豆蔻酸不得过20.0%、棕榈酸不得过20.0%、棕榈油酸不得过0.5%、硬脂酸不得过20.0%、亚油酸不得过15.0%、亚麻酸不得过1.0%。由此可见，该辅料是由不同有机酸组成的混合物，即便符合药典规定，辅料中有机酸比例的不同也会对最后辅料的功能性产生影响。
综上，需要对药用辅料的组成密切监控。
辅料的功能性指标影响药物制剂质量
制剂工作的任务之一是赋予药物制剂功能性，以提高药物制剂的有效性和安全性。制剂功能性实现的载体是辅料，仿制药一致性评价研究选择辅料的依据便是辅料的功能。2015年版《中国药典》新增了“药用辅料性能指标研究指导原则”，对稀释剂等十一大类辅料功能性指标的建立作出指导。辅料的功能性指标是针对特定用途制定的，是反映辅料使用功能的关键参数，是辅料质量的核心。
崩解剂是促使固体制剂在胃肠道中迅速崩解成小单元并使药物更快溶出的一种辅料，其作用机制包括膨胀、变形、毛细管作用和排斥作用。常用的崩解剂包括羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等。其功能性指标包括粒度与粒度分布，水吸收率，膨胀率或膨胀指数，粉体流动性、泡腾量等。
预混合辅料和共处理辅料
随着固体制剂生产工艺的发展，制药行业对能够改良物料流动性、可压性等性质的功能性辅料的需要愈发迫切。辅料的功能性改良可以促进固体制剂质量的提升。改良药用辅料的方法包括合成新辅料、在现有辅料的基础上开发新规格、将现有几种辅料进行预混合或共处理。但是，开发新辅料成本高、风险大、周期长，开发新规格对辅料性能的提升十分有限。相反，对现有的不同辅料进行预混合或共处理可以提升辅料的功能性。
预混合辅料是将多种单一辅料按照一定的配方比例预先混合均匀；共处理辅料是通过共沉淀、共结晶和共干燥等特殊物理混合法，将两种或多种辅料在颗粒水平上相结合，进而提升辅料的功能性。预混合和共处理的辅料可以实现不同辅料之间的优势互补，并且可以降低辅料用量。
其他辅料
淀粉分为直链淀粉和支链淀粉，直链淀粉具有良好的崩解性能；支链淀粉具有良好的黏合性能。预胶化淀粉由淀粉胶化而来，根据组分中直链/支链淀粉的量，预胶化淀粉可分为部分预胶化淀粉和全部预胶化淀粉；部分预胶化淀粉也可以根据预胶化程度的不同，分为不同预胶化度的部分预胶化淀粉。预胶化度不同，预胶化淀粉的性质和功能也不相同，其质量有非常大的差异。如全部预胶化淀粉是良好的黏合剂，而部分预胶化淀粉则在具有良好黏合作用的同时，具有一定的崩解效果。因此，严格控制这类辅料的预胶化程度，对于提高基于这类辅料的药物制剂质量具有重要意义。
仿制药一致性评价研究的核心是药物制剂处方、工艺的再研究；药物制剂处方研究的关键是选择合适的药用辅料。在选择辅料时，不应只注重成本，更应注意辅料与药物的相容性、辅料的组成、功能性指标等关键性能，只有这样，才能确保我国仿制药质量的提高，才能提高我国民族医药产业水平。
【摘编自：何仲贵. 药用辅料在仿制药质量和疗效一致性评价中的作用 [J].中国食品药品监管.2018.9(176):44-46】