日前，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（以下简称《意见》）。这是继2015年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》之后，又一个针对药品医疗器械创新推出的纲领性文件。
编者按
创新是历史进步的动力、时代发展的关键，位居“五大发展理念”之首。党中央、国务院高度重视药品医疗器械质量安全和创新发展。日前，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（以下简称《意见》）。这是继2015年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》之后，又一个针对药品医疗器械创新推出的纲领性文件。鼓励创新，是《意见》的核心，也是《意见》的“灵魂”。《意见》针对当前我国药品医疗器械创新领域存在的突出问题，提出6部分共36项改革意见，承载了改革的深刻含义。本版对此进行深入解析，敬请关注。
顶层设计承载改革深意
释放资源
实行临床试验机构备案管理
药械创新需要充足的临床试验资源。为有效释放临床研究资源，《意见》提出临床试验机构资格认定实行备案管理，鼓励社会力量投资设立临床试验机构。完善伦理委员会机制，提高伦理审查效率。优化临床试验审批程序。严肃查处数据造假行为。这些改革意见体现出监管重心由原来的认定机构转变到监督检查机构开展临床试验的能力上。
加快上市
接受境外临床试验数据
在加快新药好药上市方面，公众需求强烈。为加快新药上市进程，《意见》提出，接受境外临床试验数据，加快临床急需药品医疗器械审评审批。对国家科技重大专项等创新药品医疗器械给予优先审评审批。支持罕见病治疗药械研发。境外已批准上市的罕见病治疗药械，可附带条件批准上市。并鼓励医疗机构优先采购和使用疗效明确、价格合理的新药。
简化程序
优化上市审评审批流程
临床试验投入大、周期长、失败率较高。《意见》提出，加快药品医疗器械审评审批信息化建设，逐步实现各类注册申请的电子提交和审评审批。优化临床试验审批程序。建立完善注册申请人与审评机构的沟通交流机制。实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。建立审评为主导、检查检验为支撑的技术审评体系。这一系列改革的初衷是加快临床试验进程，实现临床试验“快进快出”，降低研发风险。
维护权益
保护知识产权制度组合
保护知识产权，使创新受到激励，将有力地推动创新产品涌现。为了在鼓励药械创新的同时平衡仿制发展，《意见》推出知识产权制度“组合拳”。其中提到，探索建立药品专利链接制度，开展药品专利期限补偿制度试点，完善和落实药品试验数据保护制度。药品专利链接、专利期限补偿、试验数据保护是发达国家实施多年的制度设计，既能激发创新药企业的积极性，又可激发仿制药生产的积极性。
全面提质
积极推进一致性评价
仿制药质量和疗效一致性评价，药品注射剂再评价工作的核心目标是全面提升产品质量。《意见》明确建立上市药品目录集。新批准上市或通过一致性评价的药品，载入中国上市药品目录集。坚持鼓励创新与促进药品仿制生产、降低用药负担并重，定期发布专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的药品清单，引导仿制药研发生产。加快推进仿制药质量和疗效一致性评价。基于药品注射剂再评价工作的复杂性与艰巨性，《意见》提出，力争用5~10年时间基本完成已上市药品注射剂再评价。
落实责任
推动上市许可持有人制度实施
按照权利和责任相匹配的原则，上市许可持有人应承担产品全生命周期法律责任。《意见》明确，推动上市许可持有人制度全面实施，落实上市许可持有人法律责任。药品上市许可持有人须对药品临床前研究、临床试验、生产制造、销售配送、不良反应报告等承担全部法律责任；医疗器械上市许可持有人须对医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、不良事件报告等承担全部法律责任。上市许可持有人承担不良反应和不良事件报告的主体责任。
处罚到人
加强全过程监管
《意见》提出，落实全过程检查责任。国家食品药品监管部门组织检查药械研发过程和药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范、医疗器械临床试验质量管理规范执行情况。省级以上食品药品监管部门负责检查药械生产过程和生产质量管理规范执行情况。市县两级食品药品监管部门负责检查药械经营过程和经营质量管理规范执行情况。推动违法行为处罚到人，检查和处罚结果向社会公开。
技术支撑
完善技术审评制度
《意见》提出，完善技术审评制度。组建相关专业人员组成药品审评团队和医疗器械审评团队，负责新药审评和创新医疗器械审评。完善审评项目管理人制度、审评机构与注册申请人会议沟通制度、专家咨询委员会制度等。落实相关工作人员保密责任。加强审评检查能力建设。建设职业化检查员队伍。加强国际合作。同时提出，坚持运用法治思维和法治方式推进改革，不断完善相关法律法规和制度体系。
深化改革
近年来，国内医药创新氛围日渐深厚，但是开展临床试验的资源还相对紧缺，鼓励支持医疗机构和医务人员参与临床试验的政策有待完善。《意见》明确提出鼓励药品医疗器械创新的改革意见，首条就是改革临床试验管理。明确临床试验机构实行备案管理，拓展临床试验资源，有条件接受境外多中心临床试验数据。有关人士指出，这些举措有助于缩短临床试验审批时间，突破创新基础薄弱尤其是临床试验研究基础薄弱的瓶颈。
临床试验机构资源相对紧缺是制约我国药品医疗器械创新发展的深层次原因之一。对此，总局药化注册司司长王立丰指出，药品医疗器械研发最重要的一个环节就是临床试验。临床试验耗时长、投入成本高，如何鼓励更多医疗机构参与临床试验是改革的一项重要内容。我国二级以上医疗机构超过1万家，三级以上医疗机构有2000多家，但是已通过认定的临床试验机构仅600余家，能够承担I期临床试验的机构仅有100多家，这在某种程度上成为制约医药创新的瓶颈。
据了解，我国已通过临床试验机构认定的医疗机构多为三甲医院，大部分临床医生的日常工作十分繁重，对临床试验等科研工作已无暇顾及，积极性不高，医疗与科研矛盾重重。因此，虽然我国是医疗大国，却不是临床试验大国，更不是临床试验强国。
王立丰表示，现行临床试验机构的资格认定制度已不能满足创新发展的需求，须由资格认定改为备案管理。一是体现监管理念变化，由强调事前审批认定改为事中事后全程监管，符合“放管服”的要求；二是调整了监管模式，将针对机构的认定改为围绕试验药品开展全过程检查，使临床试验监管的针对性更加明确、清晰，将监管重心由认定机构的形式转变为监督检查机构开展临床试验的能力，唯能力而不唯机构；三是通过鼓励社会力量投资设立临床试验机构等措施，切实扩大临床试验机构数量，提高临床试验研究者的积极性，有效缓解医疗和科研的矛盾。
《意见》提出，在境外多中心取得的临床试验数据，符合中国药品医疗器械注册相关要求的，可用于在中国申报注册申请。王立丰表示，其目的是要减少重复试验，降低研发成本，提高上市效率。过去在我国上市的药品必须在我国开展临床试验，目的是为了保证这些药品用在中国人身上能够安全有效。当然，此次提出接受境外临床试验数据也是有条件的，首先应该符合在我国注册的相关要求，其次还应该证明不存在人种差异，因为西方人和东方人在用药方面还是有一些差异。
王立丰指出，接受境外临床数据不仅有利于国外企业，还有利于国内的创新型企业，这是一个双赢。国内已有一批创新型企业走出国门，特别是到美国、日本、欧盟等开展药品医疗器械注册。他们在境外注册，临床试验数据也可用于在中国注册，这样就可以减少重复试验，降低研发费用。对此，总局将完善临床试验数据管理相关技术指导原则，强化临床试验监督检查，保证境外临床试验数据真实、可靠。王立丰强调，临床试验委托协议签署人和临床试验研究者是临床试验数据的第一责任人，需要对临床试验的可靠性承担法律责任。
鼓励创新
针对促进药品创新和仿制药发展，《意见》明确了建立上市药品目录集，探索建立药品专利链接制度，开展药品专利期限补偿制度试点，完善和落实药品试验数据保护制度的设计，引起业界各方密切关注。
“上市药品目录集对促进仿制药发展有着巨大的指导作用。关于上市药品目录集的编制原则、框架体系等目前已有一定研究基础，正在总局药品审评中心网站公开征求意见，欢迎行业和社会各界积极建言献策，共同帮助总局将上市药品目录集制定好、构建好。”总局药化注册司司长王立丰指出，上市药品目录集将明确我国仿制药发展的客观标准，也方便药品研究机构、生产企业和公众公开查询药品属性、有效成分、剂型、规格、上市许可持有人、取得的专利、试验数据保护期等信息。
知识产权保护力度不够是制约药品医疗器械创新发展的一个深层次原因。据了解，药品专利链接、专利期限补偿、试验数据保护是美、日等发达国家鼓励创新的制度设计。美国于1984年建立相应保护制度，日本于1988年、欧盟于1992年引入相关制度。
总局副局长吴浈指出，专利链接是药品审批与专利纠纷处理关联的一项制度，在审批过程中出现专利侵权纠纷，可以通过法院裁定解决。这样可以在药品上市之前解决专利纠纷和防控侵权风险，有利于保护专利权人的合法权益，提高专利质量，也有利于降低仿制企业挑战专利的市场风险。专利补偿是针对行政审批过程占用了专利权人的时间，减损了专利权人的权益，监管部门所给予的合理补偿。数据保护是为保证研究者自行取得的数据不被他人商业利用，行政部门对企业申报的数据采取的保护措施。探索建立药品专利链接制度，开展药品专利期限补偿制度试点，完善和落实药品试验数据保护制度，是保护药品知识产权的“组合拳”，旨在着力构建科学、系统的保护机制，有效保护专利权人合法权益，激发创新活力。
沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心主任杨悦教授表示，专利链接、专利期限补偿、数据保护是审评阶段关键性的有关知识产权的制度设计。专利链接制度是创仿平衡的关键制度设计；专利期限补偿与专利链接制度联合具有双重功能，鼓励创新，同时平衡仿制，双向调节；试验数据保护制度则侧重于对创新的激励。
“我们鼓励创新，也鼓励仿制，专利品种到期后，仿制药品尽快上市，进而形成‘断崖式’药品价格下降，为满足临床用药可及奠定基础。”吴浈强调。
加强药品知识产权保护的系列措施，具有广阔的国际视野，符合我国建设创新型国家和促进医药产业创新发展的需求，对保护和激发我国正在蓬勃发展的民族医药创新活力，尤其对我国具有独立自主知识产权的中药领域，将发挥极大作用。
优化审批
自2015年药品医疗器械审评审批制度改革全面启动以来，虽然取得了阶段性成效，但仍存在不尽合理的地方，比如，近10年在我国上市的典型新药，上市时间就比欧美平均晚5～7年。对此，《意见》就优化审评审批管理提出多条措施，进一步完善优先审评审批程序，明确附加条件批准的情形，鼓励和支持临床急需、罕见病治疗药品医疗器械研发，实行药品与原辅料和包装材料的关联审批，加快新药好药上市。
《意见》将临床试验由审批制改为受理临床试验申请后一定期限内，食品药品监管部门未给出否定或质疑的意见即视为同意，注册申请人可按照提交的方案开展临床试验，将临床试验由明示许可改为默示许可。据总局相关负责人介绍，因临床试验项目多、投入大、周期长、失败率高，美、欧等采用了默示方式，分别规定了30日和90日的审评等待期，等待期满未被否定或质疑，申请人即可开展临床试验，推进临床试验“快进”，临床试验不成功则可“快出”，降低药物研发风险。
该负责人表示，借鉴美、欧成熟经验，《意见》明确改革临床试验审批为默示许可制，严格审评临床试验方案，重点保护受试者安全、权益。同时，消除药品创新研发不必要的门槛和障碍，推动我国新药研发在最短时间进入临床试验，便于申请人、研究者在临床试验过程中不断研究完善，使药物创新更快、更灵活，让真正的新药加快上市、惠及公众。
《意见》还提出实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。总局副局长吴浈表示，这样既能明显提高审评审批效率，又可提高审评审批质量。
据了解，我国以前对原料药、药用辅料、包装材料实行单独审批，将这些物质与药品制剂分开审评，对药品的整体性、系统性关注不够、评价不足。《意见》明确对这些物质与药品制剂关联在一起审评审批，目的就是从整体上保证药品质量。吴浈表示，实行原料药、药用辅料和包装材料与药品的关联审评审批是一项重要的改革举措，集中体现了“放管服”的改革要求，压实企业责任、落实管理要求、提升服务效能。
吴浈强调，关联审评审批仍然是审批，不能理解为取消原料药、药用辅料和包装材料审评，而是需要通过与药品制剂关联，更强调相应物质与药品制剂的质量，核心是进一步保证和提高药品制剂质量。通过关联审评审批的原料药、药用辅料和包装材料将在相应的信息平台公示，供相关企业选择使用，不再单独核发批件。
针对我国比较突出的罕见病用药短缺问题，《意见》提出，支持罕见病治疗药品医疗器械研发。吴浈表示，罕见病治疗药品医疗器械研发成本高，收回成本时间更长，企业对罕见病用药研发的积极性不高，因此对罕见病治疗药品医疗器械研发必须给予鼓励、支持、保护。第一，要公布罕见病目录；第二，在明确目录以后，要公布罕见病目录相关的药品医疗器械；第三，凡是罕见病用药，在注册申请时都要给予鼓励政策。
吴浈表示，下一步，总局将按照《意见》要求完善优先审评审批，对临床急需药品医疗器械，尤其是治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病、罕见病治疗药品医疗器械予以附带条件批准，在保障上市药品医疗器械基本安全、有效和质量可控的前提下，加快新药好药和临床急需医疗器械上市，更好地满足临床急需。
全程责任
《意见》提出，加强药品医疗器械全生命周期管理，明确推动上市许可持有人制度的全面实施，落实持有人所负有的法律责任。
目前，我国药品上市许可持有人制度试点工作推进顺利，试点成效已经显现，社会各界反应积极，各地希望尽快在全国实施。这项工作极大调动了科研单位和科研人员的积极性。试点开始至今，10个试点省份共受理持有人申请450件，占申请总数的45.6%。其中，临床试验和药品上市申请361件，占持有人申请总数的80.2%。申请主体涵盖研发机构、科研人员及生产企业，其中研发机构申请170件，占持有人申请总数的37.8%。同时有效推进药品供给侧结构性改革，减少固定资产投入，减少药品生产企业重复建设，为医药产业“去产能”发挥积极作用。
为加快推进上市许可持有人制度试点工作，今年8月15日，总局印发《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》，对进一步探索上市许可持有人的权利义务和法律责任、委托生产中的质量管理体系和生产销售全链条的责任体系、跨区域药品监管机构监管衔接、职责划分以及责任落地等事宜提出了明确要求。
据了解，在药品全生命周期内，上市许可持有人应该承担全部法律责任，应密切关注产品质量，关注产品是否安全和有效，确保生产持续合规，及时收集并报告不良反应、不良事件，上市后持续开展研究，不断提升产品质量控制水平，及时修改完善说明书、标签，保障产品安全、有效和质量稳定。因安全性原因出现停止销售、停产整顿及强制撤市等情况时，应依法采取召回、下架等措施，履行相关法律责任。对因市场因素退出市场，如遇临床急需而短缺的，应依法组织恢复生产，保障市场供应，满足临床急需。持有人委托符合条件的受托生产企业生产及销售配送的，受托方须承担法律法规规定的责任和协议约定的责任。
据介绍，下一步，总局将按照《意见》要求，及时总结试点经验，推动修订药品管理法，积极推动上市许可持有人制度在全国实施。同时，抓紧制定上市许可持有人管理规定等配套措施，不断完善上市许可持有人监督管理，学习和借鉴国际经验，切实落实上市许可持有人对药品全生命周期的法律责任，落实上市许可持有人直接报告不良反应和不良事件的责任，加强药品研发、生产、销售及使用全过程监管，提高药品质量，保障公众用药安全、有效和质量可控。
医疗器械注册人制度的进展和走向一直是业界关注重点。2014年修订的《医疗器械监督管理条例》明确了医疗器械注册人制度，配套的《医疗器械注册管理办法》等部门规章也对注册人责任等进行了规定。医疗器械注册人以自己名义把产品推向市场，对产品负法律责任，应当建立与产品研制、生产有关的质量管理体系，并保持有效运行。对于创新医疗器械，也明确了申请注册时，样品可以委托其他企业生产。
总局医疗器械注册管理司司长王者雄介绍，将逐步完善医疗器械注册人制度，落实注册人对医疗器械设计开发、临床试验、生产销售、产品召回、不良事件报告以及再评价等全过程、全生命周期的法律责任，从而激发产业创新活力，推动我国医疗器械产业创新发展。
支撑服务
鼓励创新要有相应的配套政策支撑。如何优化药品上市流程，提高审评审批能力，保障落实全过程检查责任，让保障服务水平和能力能够与创新发展速度相适应，是《意见》中重要部分，也是业界关注的热点。
总局相关部门负责人表示，优化药品上市流程指优化药品从受理到上市的整体流程，具体措施包括：首先，将分散在全国各省、自治区、直辖市的受理改为国家统一受理，并将受理工作由纸质受理优化为电子受理；其次，完善沟通交流制度，审评机构主动与申请人进行沟通交流，在临床试验申请前、Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前、提交新药上市申请前进行3次会议交流，降低创新研发风险；第三，实行药品制剂与原料药、药用辅料和包装材料的关联审评审批；第四，建立以审评为主导，检查、检验为支撑的审评体系，实现检查、检验与审评并联。以上每一项优化措施都将出台具体指导原则，保证优化措施落实到位。
检查在药品的全链条监管中具有十分重要的地位，贯穿药品研发、生产和销售及使用各个环节。检查的目的，是为了确保研发、生产等各个环节持续合规，从事检查的人员必须是高度专业化的。
总局有关负责人表示，药品医疗器械监管的检查员队伍必须走职业化道路，建立一支专业性强的职业化检查员队伍是保障药品安全、有效和质量可控的重要基础，也是贯彻落实药品审评审批制度改革的必然要求。今后，职业化检查员队伍不仅要满足国内药品监管的需求，还需要加强国际合作，走出去，更多地履行境外检查职责，全面保障广大人民群众用药安全。
美国食品药品管理局（FDA）从事药品审评和医疗器械审评的人员分别有5500人和1600人，而我国仅为600人和不到200人。第二类医疗器械审评分散在各省级食品药品监管部门，审评标准不统一。我国现有药品医疗器械技术审评力量严重不足，人才流失严重，队伍素质有待提高，审评流程管理有待加强。
针对这些问题，总局高度重视，加强技术审评队伍和能力建设工作。在技术审评队伍建设方面，采取公开招聘，定向、专门考察招聘等多种渠道扩充审评员队伍；建立首席专业岗位制度，建设首席科学家团队，选聘首席审评员，充分发挥高层次人才在审评工作中的引领带动作用；改革技术审评机构用人制度，健全绩效考核机制，保障技术审评人员合理收入，确保技术审评人员“引得进、留得住、用得好”。在审评队伍能力建设方面，打造技术审评员终身培训模式，丰富讲座、实训、带教等培训形式，完善初任培训、日常培训和深造培训机制，实现审评能力不断提升。
今后，审评队伍的“专业含金量”将越来越高。王者雄告诉记者：“将组建由临床医学、临床诊断、机械、电子、材料、生物医学工程等专业人员组成的医疗器械审评团队，负责创新医疗器械审评。推动医疗器械注册审评纳入政府购买服务试点范围，通过这项措施增加审评员数量，扩大审评员队伍，同时加强审评员的培训，提高素质，建立专业化的审评员队伍。”