当下，免疫疗法能通过重新刺激T细胞的活性，提升它们的抗肿瘤效应来治疗癌症。该疗法已经帮助特定肿瘤类型患者延长了生存期，但由于免疫疗法持续性地刺激T细胞，T细胞会逐渐发展为功能性衰竭，限制它们进一步发挥抗肿瘤作用。这是免疫疗法现在所面临的一大挑战。
当T细胞衰竭发生时，多能前体T细胞会逐渐向终末端分化T细胞转变，而后者基本不会对免疫检查点抑制剂产生响应，这也是免疫疗法逐渐产生耐药的原因。科学家正试图破解T细胞衰竭的分子机制并进行干预，从而让免疫疗法能更持久地发挥作用。
对此，来自美国圣裘德儿童研究医院的Caitlin Zebley博士认为，解决T细胞衰竭问题的答案可能就来自于癌症患者自身。她与同事分析了一个骨髓增生异常综合征（MDS）患者队列，他们主要关注了那些接受过抗PD-L1疗法且生存期最长的患者，有哪些特征使他们拥有了更强的抗肿瘤能力呢？
在近期的《科学》论文中，Zebley博士给出了结论，她发现这些生存期最长的患者有着一个共同特征，他们的T细胞都出现了ASXL1基因突变。而通过模拟这一现象，人为地对T细胞的ASXL1基因进行干扰，就可以显著防止T细胞衰竭的发生，让小鼠长期保持对免疫检查点抑制剂的敏感程度。
ASXL1基因与另外两个基因DNMT3A、TET2一同被认为参与了细胞干性的调节过程，它们出现突变与造血干细胞的生存优势提升存在联系。而MDS患者的数据也提示，T细胞的发育与活性维持很可能与它们有关。
在实验中，作者重点探索了ASXL1基因的作用，他们在T细胞中敲除了ASXL1基因（ASXL1KO T细胞），然后开始持续观察细胞的效应功能和自我更新能力。结果显示，与野生型T细胞相比，ASXL1KO T细胞不仅增殖更加活跃，并且保持了更高的干性特征。
在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染的小鼠模型中，作者将这些改造后的T细胞输入到了小鼠体内，这些T细胞要长期面临抗原的刺激。在LCMV感染30天后，作者在小鼠的脾脏中仍然能获取大量具有干性特征的ASXL1KO T细胞，这些T细胞在面对抗原时仍然能表现出强大的效应功能。并且在更长的抗原刺激时间中，这些T细胞既能维持干性，也不会出现恶性增殖。
随后，研究者构建了一批黑色素瘤和肺癌小鼠模型，这些肿瘤通常具有很强的免疫抑制作用。他们同样向小鼠体内输入了ASXL1基因敲除的T细胞，并后续让部分小鼠接受了抗PD-L1治疗。首先来看，单独获得ASXL1KO T细胞就足以帮助小鼠抗肿瘤，延长生存时间。而在抗PD-L1疗法加入后，肿瘤发展能进一步得到控制。与只有野生型T细胞的小鼠相比，具有ASXL1KO T细胞的肿瘤小鼠可以更持久地响应免疫疗法，作者发现，ASXL1KO T细胞在小鼠体内一年之后仍然能保持一小部分群体，避免T细胞衰竭并仍具有抗肿瘤特性。
研究的共同通讯作者Ben Youngblood博士指出，“ASXL1像一个调控T细胞终末分化的表观遗传检查点，而新研究的发现有望帮助我们研发和设计出更持久抗肿瘤的T细胞。”
值得一提的是，新研究同样发现DNMT3A、TET2缺失情况下，T细胞可以获得更强的增殖能力，并有效响应抗PD-L1疗法。目前，针对ASXL1与TET2的靶向研究都处于临床前阶段，而靶向DNMT3A研究已经有一些临床阶段进展。
参考资料：[1] Disrupting Asxl1 gene prevents T-cell exhaustion, improving immunotherapy. Retrieved October 11, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1060940[2] TAE GUN KANG et al,. Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adl4492