在过去的几十年里，人类彻底改变了一些疾病的治疗格局，尤其是在遗传性疾病和癌症治疗领域，各类创新疗法的诞生使得一些原本被认为是不治之症的疾病也有了治愈的可能。不过，到目前为止，新药开发依然不是一件容易的事，这背后的原因之一就是新药研发人员们使用的疾病模型往往不能很好地复制出疾病组织的复杂性和遗传异质性。
近年来，得益于3D组织培育技术的发展，基于这种技术培育出的类器官已经成为研究健康和疾病组织的流行工具。自2009年上皮类器官的成功建立以来，目前科学家们已经能有效地建立起结肠、肝脏、胰腺、前列腺、胃、输卵管、味蕾、唾液腺、食管、肺、子宫内膜、乳腺等多种类器官结构。此外，利用患者的肿瘤直接生成类器官也是一种切实可行的手段，有可能比任何动物模型更好地模拟人类癌症。
近期，来自威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的研究人员就利用胰腺癌类器官进行药物筛选，成功从超过6000种化合物中筛选出一种名为perhexiline maleate的药物，能够强效抑制胰腺癌类器官的生长。该研究结果表明这种基于癌症类器官的药物筛选系统将有助于癌症疗法的开发，已被发表在Cell Stem Cell杂志上。
在这项研究中，研究人员首先建立了一个基于类器官的自动化药物筛选系统，用于胰腺癌中最常见的类型——胰腺导管腺癌（PDAC）药物的筛选。这些类器官是由正常的小鼠胰腺组织利用基因工程制成的，包含已知驱动人类胰腺肿瘤的各种突变。KRAS G12D是一种广泛存在于大多数PDAC病例中的癌症致病突变。在这项研究中，所有类器官均含有该突变的小鼠版本。
利用这些类器官，研究人员从包括已获批药物在内的6000多种化合物中筛选出了一些可以显著干扰这些类器官生长的化合物。其中效果最好的就是一种被用于治疗心绞痛的老药perhexiline maleate，它不仅抑制了所有携带KRAS G12D突变类器官的生长，甚至还使其中一部分类器官被完全摧毁了。
事实上，这并不是perhexiline maleate首次被发现具有抗癌的潜力。早在1984年，科学家们就发现这种药物可以使白血病细胞对化疗更为敏感。在那之后，该药物不仅显示出能够增强化疗效果的作用，还被发现能够抑制携带不同基因突变的乳腺癌、肺癌、脑癌、肝癌和其他癌症的细胞系和小鼠模型中肿瘤细胞的生长。
随后，研究人员在接受了相同类型类器官移植的小鼠以及接受了人源癌细胞类器官的另一组小鼠上测试了perhexiline maleate，发现该药物能抑制这两种模型中细胞的生长，以及携带不同类型KRAS突变的人源胰腺癌类器官的生长。
通过进一步的机制研究，研究人员发现KRAS G12D突变促进了癌细胞中胆固醇的产生。Perhexiline maleate能够通过抑制与胆固醇合成有关的一种名为SREBP2的蛋白质，从而抵消KRAS G12D突变对胆固醇合成的促进作用，阻止癌变类器官的生长。
此前，科学家们已经知道胆固醇在维持肺癌细胞的恶性生长中起到了重要作用。这项新研究的结果表明，靶向胆固醇合成通路也有望成为针对PDAC的一种新的有效治疗策略。鉴于perhexiline maleate对多种携带不同KRAS突变的人源癌症类器官都有作用，研究人员认为胆固醇合成过程也有望作为KRAS突变癌症的通用治疗靶点，且靶向该通路的疗法将不容易使肿瘤产生耐药性。
研究人员还指出，由于perhexiline maleate可能会引起包括肝脏损伤和外周神经损伤在内的严重副作用，需要开发出更好的药物，例如在perhexiline maleate的化学结构的基础上进行调整，以提高其效力、安全性、半衰期和其它特性。目前，该团队已在计划进行后续的药物开发工作，期待他们能尽快给我们带来更多好消息。