“But for all their promise, GLP-1 agonists have raised more questions than they have answered – a hallmark of a true breakthrough.”
——Holden Thorp博士，《科学》期刊总编辑
今日，知名学术期刊《科学》公布胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂获选为2023年度科学突破（Science’s 2023 Breakthrough of the Year），这标志着在对抗肥胖症及其相关并发症的长期斗争中的重要里程碑。这项科学成就不仅在肥胖症治疗领域产生了深远影响，而且其潜在应用正被广泛研究，包括在治疗药物成瘾和神经退行性疾病等多种病症方面的用途。在谈及这项成就时，《科学》杂志的总编辑Holden Thorp博士指出：“GLP-1激动剂在展现其巨大的潜力和前景的同时，也激发科学家对更多问题的探索——这正是科学突破的标志。”
GLP-1激动剂通过模仿天然GLP-1的作用调节2型糖尿病患者的血糖水平。与天然激素相比，这类药物具有更长的作用时间，能全天持续控制血糖。多年来，GLP-1激动剂不仅在改善2型糖尿病患者的血糖控制方面表现出色，还在降低心血管事件风险和促进体重减轻方面显示出显著疗效。这些成就激发了研究人员在治疗肥胖及相关健康问题方面对GLP-1激动剂开展进一步的研究和应用探索。
GLP-1疗法的研究现状
自2005年起，GLP-1激动剂就被用于治疗2型糖尿病。到了2014年，GLP-1相关药物开始被批准用于治疗肥胖症。2021年，一款名为司美格鲁肽（商品名：Wegovy）的GLP-1药物被美国FDA批准，与降低热量摄入和增加锻炼联用，长期控制肥胖症或超重并携带至少一种体重相关症状成人患者的体重。这是自2014年以来，美国FDA批准的首款用于控制普通肥胖症或超重的新药，使得司美格鲁肽在减重领域引起了广泛关注。在针对肥胖症患者的临床试验中，每周一次的司美格鲁肽治疗平均能使患者体重降低约15%，显著高于对照组的2.4%。值得注意的是，患者在随机入组后的第四周就能观察到体重的减轻，效果迅速显现。此外，患者在治疗过程中的其他代谢相关指标，如血压和糖化血红蛋白水平，也得到了显著改善。
除了司美格鲁肽之外，还有一些减肥药物通过同时模拟与营养摄入相关的多种激素作用来发挥减重效果，这种多靶点的激动剂通过同时靶向多个受体，可以对多条代谢途径产生更全面的协同作用，从而有望带来更好的临床结果。譬如礼来公司研发的tirzepatide便是一种针对GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体的双重激动剂。GLP-1可以促进饱腹感和减少食物摄入，而GIP可促进胰岛素分泌以响应营养摄入，从而改善血糖控制和减重。Tirzepatide曾在2022年5月获得美国FDA的批准（商品名：Mounjaro），用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。而就在不久前，它再次获得美国FDA的批准（商品名：Zepbound），用以使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定，这些患者大都患有体重相关共病。礼来公司在新闻稿中指出，Zepbound是首款获批同时激活两种肠道激素受体（GIP和GLP-1）的药物，直接针对过重体重的根本原因进行治疗。
在针对肥胖症或超重、且患有2型糖尿病患者群体进行的全球性3期临床试验中，数据显示，使用10 mg与15 mg tirzepatide的患者队列平均体重分别减少了13.4%和15.7%，安慰剂组成员的体重平均仅减少3.3%。此外，分别有81.6%与86.4%使用10 mg与15 mg tirzepatide治疗的患者至少达到5%的体重下降，此数值在安慰剂组仅为30.5%。
除了GIP和GLP-1之外，医药公司也在探索新的作用靶点，如胰高血糖素受体（GCGR），以期实现更好的减重效果。礼来公司推出了一种三靶点药物——retatrutide，可以同时激活人体内的三种激素的受体——GLP-1、GIP和胰高血糖素受体。临床试验结果表明，使用最高剂量的retatrutide在11个月的治疗期间，受试者平均体重减轻了24.2%，而目前获批的药物在相似的时间段内通常只能造成大约15-20%的体重减轻。此外，接受更高剂量retatrutide治疗的所有受试者至少减轻了5%的体重，而目前获批的减重药物通常只对大约90%的患者有效，这种更高的应答率有望使retatrutide在更广泛的患者群体中发挥作用。同时，医药公司还在积极开发基于其他作用机制的减重药物，包括其他代谢相关激素的类似物，如YY3-36（PYY）类似物、胰淀素（amylin）类似物、激活素2型受体（ActRII）抑制剂、营养感测细胞刺激剂，以及CB1反向激动剂等等。这些药物代表了新的减重疗法的前沿，不仅展现了肥胖疗法的多样性，也体现了医学研究在探索更有效减重策略上的不懈努力。随着这些新药的研发和应用，我们期待在未来对肥胖症和相关并发症的治疗方面取得更大的进展，为患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。
GLP-1疗法的挑战与未来潜力
GLP-1激动剂的影响已超越了肥胖症和糖尿病领域，目前的研究正探索其在治疗一系列健康问题上的潜在应用。例如，一些正在进行的试验正在评估GLP-1激动剂在治疗药物成瘾、阿尔茨海默病和帕金森病方面的有效性。临床试验结果显示，司美格鲁肽在降低体重的同时，也能够显著提升患者的心脏功能，包括改善患有射血分数保留型心力衰竭肥胖成人患者的心力衰竭相关症状，并降低肥胖患者主要心脏不良事件（MACE）的风险。此外，这些药物还在降低肝脏脂肪水平方面显示出显著效果，初步试验结果显示司美格鲁肽可引发非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者NASH症状的消除。由于肥胖与多种心血管和代谢疾病密切相关，针对肥胖的治疗不仅可以直接改善体重问题，还有望降低与肥胖相关的多种疾病风险。因此，GLP-1激动剂在医学领域的应用潜力巨大，其对多种疾病的影响引人注目，预示着在未来的医疗研究和实践中将扮演重要角色。
一项刊登在《自然》子刊Nature Immunology的研究显示，肥胖会促进患者体内自然杀伤（NK）细胞的代谢重新编程，降低其抗肿瘤能力，促进肥胖患者体内肿瘤生长。而另一项发表在Obesity期刊上的研究发现，在肥胖患者接受长达6个月、每周一次司美格鲁肽的治疗后，不仅体重和血糖水平得到了显著改善，而且他们体内NK细胞的代谢功能得到恢复。这些NK细胞所产生的IFN-γ与颗粒酶B（可诱导肿瘤细胞凋亡）水平亦显著增加。实验室测试显示，从患者体内分离出的NK细胞对抗癌细胞的能力在接受司美格鲁肽治疗后提高了一倍。值得注意的是，这种NK细胞抗肿瘤能力的恢复与司美格鲁肽所引起的IFN-γ和颗粒酶B水平的改变似乎与患者体重降低的比例无明显相关性，表明NK细胞抗肿瘤能力的恢复可能并非直接与药物的减重效果相关。
这些发现进一步凸显了GLP-1激动剂作为一种多功能药物的特点，展现出其对各种健康问题的潜在影响，这为未来治疗发展和医疗干预提供了新的视角。
尽管GLP-1激动剂展示了巨大的前景，但它同时也带来了一些亟待解决的问题。其中，药物的可及性和长期用药以避免体重反弹的必要性是主要关注点。长期服用这些药物的安全性问题，以及医生如何决定何时以及在何年龄段开始长期用药，都是当前需要解答的重要问题。特别是对于可能需要长期服用这些药物的年轻患者，这些问题更为紧迫。同时，针对青少年肥胖的综合治疗策略也是一个需要关注的重要领域。
GLP-1激动剂等创新疗法的出现正在重塑肥胖症治疗和公共卫生的未来。这些进展不仅为解决肥胖问题提供了新的途径，而且还促使人们对肥胖作为一个医学和社会问题的复杂性进行深入讨论。GLP-1激动剂在减轻与肥胖症相关风险（如心脏病、糖尿病、关节炎、肝病和某些癌症）方面具有巨大潜力，这有助于我们从更广泛的视角重新审视在医疗保健系统和整个社会中应如何考虑和应对肥胖问题。这种视角转变可能有助于减少对体重的偏见和评判，从而采取更全面、更有同理心的方法来处理肥胖症治疗和公共卫生活动。此外，GLP-1激动剂在解决其他健康相关问题（如药物成瘾、阿尔茨海默病和帕金森病）方面的潜在应用也在积极探索中，这进一步展示了这些药物在医疗保健领域的广泛影响，为采取更综合的公共卫生解决方案铺平了道路。
结语
综上所述，GLP-1激动剂的开发被《科学》杂志评为2023年的年度突破，这在肥胖症治疗和公共卫生领域标志着一项重要进展。这些药物不仅显示出在减轻肥胖相关风险和促进减重方面的潜力，还为解决这一复杂的医疗和社会问题提供了新视角。此外，GLP-1激动剂在治疗其他健康问题方面的多功能性和潜在影响，正在引起不同医疗保健领域的关注。随着科学家们对体重控制涉及的遗传和环境因素有了更深入的了解，这些药物的开发和应用促进了关于肥胖治疗方法的关键讨论。虽然这些药物的长期安全性和有效性仍存在挑战，但它们在降低食欲、改善代谢功能和减少肥胖并发症方面的潜在益处已经初步显现。我们期待这些挑战最终迎来解决方案并获得临床验证，让这些突破性疗法能够造福更广泛的患者群体。