阿尔茨海默病(AD)是一类进行性发展的神经退行性疾病,但是它的发展过程通常比较隐匿,科学界普遍认为β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白缠结是两类与AD最相关的病理性标志。
Tau蛋白原本是一种微管结合蛋白,广泛分布于神经细胞内部,正常情况下它能够帮助稳定微管结构,维持细胞骨架功能。然而在AD患者的大脑中,Tau蛋白因为过度磷酸化失去了原有功能,并且会形成螺旋纤维丝,而后这些纤维集合形成的神经原纤维缠结(NFT)会严重损伤细胞功能,直至神经细胞坏死。
除了AD,Tau蛋白形成的NFT与众多其他类型的痴呆症、运动障碍相关,它们也被统称作Tau病(Taupathies)。尽管我们已经了解Tau蛋白缠结与AD有关,但为什么缠结会形成、身体是否拥有管理这些异常蛋白的机制仍然不清楚。
在一项发表于《科学》的最新研究中,来自宾夕法尼亚大学的杨小鲁教授团队为我们解开了其中的谜团。
作者指出,生物体内有一套严格的蛋白质质量控制系统,用于去除错误折叠、有功能缺陷的蛋白。同样地,Tau蛋白并非“法外之地”,也需要受到严格的管控。而近些年的研究发现,三结构域蛋白(tripartite motif,TRIM)家族承担了大量蛋白质量控制的工作。
不过,在人体内有超过70种TRIM蛋白,只有少数类型有这一功能。作者尝试对数十种TRIM蛋白进行了分析,试图寻找能阻止Tau突变蛋白形成聚集体的那些蛋白类型。
结果他们发现,TRIM10、TRIM11、TRIM55都表现出了保护能力,尤其是TRIM11清除错误Tau蛋白聚集体的表现最好。在将23名AD患者与健康志愿者的脑组织比对后,作者确认TRIM11蛋白水平会在AD患者脑内减少,但TRIM10与TRIM55的蛋白水平没有明显变化。
这也提示:TRIM11蛋白的丢失,可能与AD的发展关系最为密切。根据论文,TRIM11可以从三个方向维持健康的Tau蛋白环境。首先它能与突变的Tau蛋白结合,并清除掉这些致病蛋白;此外还能够作为伴侣分子帮助Tau蛋白正确折叠,从根源上减少毒性的Tau蛋白“种子”产生;最后,TRIM11还能够解聚之前已存在的Tau蛋白纤维聚集体。
细胞实验显示,TRIM11的水平可以决定Tau蛋白聚集体的多少,TRIM11越多,神经细胞存活状态就更好,也能生成更多突触结构。
而在Tau病理模型小鼠中,小鼠的大脑会表达突变的Tau蛋白。作者尝试借助病毒载体将TRIM11基因递送进了小鼠大脑内,类似于基因治疗使用的方式。
结果,接受处理的小鼠不仅病理性的Tau神经纤维显著减少,认知和运动功能也得到了提升。这一发现为治疗AD以及Tau病提供了全新的方向,无论是通过类似的基因疗法,还是小分子药物提升TRIM11的水平。在增强Tau蛋白的质量控制后,科学家就有望从根源上减少Tau缠结,阻止痴呆症的发生。
值得一提的是,Trim在英语中本身也有“修整、减少”的意思,这算不算一种巧合呢?
据杨小鲁教授介绍,团队研究重点包括,高等生物中的蛋白质质量控制系统及其在人类疾病中的作用。 在15年的研究中,研究团队发现了两个蛋白质质量控制系统:与本文相关的TRIM系统,以及聚天冬氨酸/谷氨酸(polyD/E)蛋白质。
对于TRIM蛋白,研究团队已经发表了一系列论文。之前研究已经表明 TRIM11 还可以抑制 α-突触核蛋白(一种与帕金森病相关的蛋白质)的聚集。《自然》杂志此前还报道了研究团队polyD/E蛋白相关机制研究。