如果说多年前，Moderna的研发人员们还在关心“mRNA真的能变成药物，治疗患者吗？”那么在如今，在其mRNA疫苗成功获得验证后，这家公司所要面对的问题就成了“mRNA疗法的下一步将是什么？”今日，行业媒体Endpoints对Moderna的未来发展道路进行了专文剖析。结合公开资料，药明康德内容团队也将向读者们介绍Moderna的下一步——进军罕见疾病领域。
大多数的罕见病为致命或导致重大伤残的遗传性疾病，多数患者为儿童。目前已知的罕见病超过7000多种，然而有超过90%以上的罕见病缺乏有效的治疗方式，其中原因之一便是罕见病药物在开发上的困难。由于每种罕见病的病患人数少，造成在临床试验时患者招募不易，药物生产不易自动化、规模化，进而提升开发成本。因此罕见病患者面临巨大的未竟医疗需求。
然而，与许多常见慢性病不同的是，罕见病通常有着确切、清楚的致病机制，这些疾病往往是由于特定的遗传变异所引起，因此通过对病患基因组进行分析检测，便可确定病因并开发、施与相对应的疗法。而mRNA疗法的可编程性正适合用以治疗这类遗传疾病，只要在靶向身体某特定部位（例如肝脏）的mRNA疗法在安全性与疗效获得验证后，只需根据造成疾病的遗传变异更换核酸序列，便可使用同一种配方来快速开发相对应的疗法。
2021年，Moderna开发用以治疗罕见病丙酸血症（PA）的在研mRNA疗法mRNA-3927，以及用以治疗甲基丙二酸血症（MMA）的mRNA-3705正式进入临床。在上个月，Moderna在美国基因细胞治疗学会（ASGCT）年会公布了mRNA-3927的最新临床1/2期试验的中期数据。根据新闻稿，这是mRNA疗法作为细胞内蛋白质替代疗法的首次临床试验结果公布。分析显示，试验展现初步疗效，且未观察到剂量限制毒性或因药物相关治疗伴发不良反应（TEAEs）而中止试验，该试验进入剂量扩展阶段。此外，该公司在2022年时将其第三项靶向代谢相关罕见病mRNA疗法mRNA-3745推进至临床阶段，用于治疗糖原贮积病1a（GSD1a）。
与作为预防性疫苗应用不同的是，当使用mRNA疗法治疗遗传性罕见病时，患者需要接受更高剂量包覆mRNA的脂质纳米颗粒（LNP）注射，且可能需终生接受更经常性的药物治疗（每个月1-2次注射），因此这也使得人们对该疗法的安全性与耐受性更为关注。根据Endpoints的报道，在参与mRNA-3927临床试验的所有16位病患都出现了包含发烧、腹泻和呕吐的不良反应，且有半数患者出现严重不良反应。然而所有11位完成20-40周试验的患者都选择进入开放标签延伸试验继续接受治疗。疗法在后续试验当中所展现的安全与疗效结果将会是决定mRNA能否被解锁用以广大罕见病治疗的关键。
关于Moderna进军罕见病领域，部分专家的态度较为保留。“存在巨大的不确定性，”来自怀特黑德研究所（Whitehead Institute）的科学家和生物技术企业家Harvey Lodish博士说道。他对于mRNA疗法产生的免疫反应，以及mRNA是否会比长期使用的蛋白质替代疗法或基于病毒载体的一次性基因疗法更具优势表示质疑。“尚不清楚每隔一周给患者注射一次mRNA是否会更有效。”他说道。
然而亦有专家对mRNA应用于罕见病治疗保持正面积极的态度。匹兹堡儿童医院（UPMC Children's Hospital of Pittsburgh）的医学遗传学主任Jerry Vockley博士认为mRNA疗法设计速度相对较快，而且如果出现安全问题也很容易停止使用，这可能会让这类疗法较一次性基因疗法更具优势。他指出mRNA疗法目前的瓶颈在于肝脏递送的局限性，然而即便如此，也有50-100种遗传代谢疾病是通过靶向肝脏来治疗的。
而同以mRNA技术见长的BioNTech公司，则将mRNA疗法的优势主要应用于肿瘤学与传染病的治疗，其基于mRNA的个体化新抗原特异性癌症疫苗autogene cevumeran在治疗胰腺癌的1期试验中展现积极成果，而其靶向带状疱疹（shingles）与结核病在研mRNA疫苗的临床试验也已经启动。同样专注可编程药物的Laronde公司的首席执行官Diego Miralles博士在参加2022年药明康德全球论坛时指出，与其他疗法相较，mRNA这类可编程疗法较为简单，能达到快速开发药物以满足大量的未竟医疗需求。这对罕见病患者而言相当重要。
根据药明康德内容部数据库统计，自2022年1月至今，共5家专注于开发mRNA疗法的生物医药公司达成金额超过1亿美元的大型融资，其中亦有多家将罕见病的治疗列为公司发展重点，体现了mRNA疗法在罕见疾病领域的应用前景。我们也期待罕见病患者们未来能迎来更多创新疗法的问世！