胰腺癌是常见癌症中最致命的癌症种类。不但很多患者出现症状时已经处于晚期，而且不论是化疗还是免疫检查点抑制剂对它的疗效都非常有限。今日，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》发表的一项研究显示，使用靶向癌细胞表达的KRAS G12D突变体的自体T细胞疗法，一名接受过多种前期治疗的患者获得深度并且持久的肿瘤缩小。《新英格兰医学杂志》专门为这项研究发表了两篇评论文章，著名学者Eric Topol也在推特上发文表示这是一项开创性（groundbreaking）研究。
接近90%的胰腺癌携带KRAS基因突变，其中KRAS G12D突变是最常见的KRAS突变之一，它也是在胰腺癌中最常见的KRAS基因突变，在41%的患者中出现。因此，靶向KRAS G12D突变是极具吸引力的抗癌策略。目前，已经有多家公司在开发靶向KRAS G12D的小分子抑制剂。
在这项研究中，研究人员使用的是T细胞受体（TCR）细胞疗法。TCR能够识别被癌症细胞的HLA蛋白呈递在细胞表面的肿瘤抗原。在这项研究中，研究人员将胰腺癌患者的T细胞在体外进行基因工程改造，表达了两种不同的TCR，它们能够识别被HLA-C*08:02分子呈递的包含G12D突变的多肽。这两种TCR不但能够精准识别包含G12D突变的多肽，而且不会对野生型的KRAS产生反应，从而能够精准靶向携带KRAS G12D突变的胰腺癌细胞。
接受这一疗法治疗的患者此前已经接受过化疗、手术治疗、放疗、以及肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的治疗，然而在接受过这些治疗后疾病均发生进展，并且在肺部出现转移瘤。
在接受TCR细胞疗法治疗后，患者获得部分缓解，内脏转移瘤体积缩小72%。在接受治疗6个月后，基因工程改造的T细胞占患者循环外周血T细胞的2%。患者的缓解在6个月时仍然得到维持。
以CAR-T为代表的细胞疗法在治疗血液癌症方面已经取得了出色的疗效，然而在治疗实体瘤方面仍然面临多重挑战。研究人员表示，这一研究显示，使用TCR细胞疗法靶向KRAS G12D突变能够介导转移性胰腺癌肿瘤的消退。这一治疗策略值得在临床试验中继续接受评估，用于治疗表达KRAS G12D的胰腺癌和其它癌症患者。
参考资料：
[1] Leidner at al., (2022). Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2119662
[2] Eric Topol. Retrieved June 1, 2022, from https://twitter.com/EricTopol/status/1532105835425411072