A:为何对要进行潜在致癌性评价的药物避免常规化进行两个啮齿类动物致癌性试验?
B:很多研究显示,试验程序的多样性可在啮齿类动物中引起致癌性反应,但其中一些被认为与人风险评估无关或相关性极小。进行一项长期致癌性试验(而不是两项)可在一定程度使得资源可用于其他方法,以揭示与人相关的潜在致癌性。
A:致癌性试验分为哪几种类型?不同类型的致癌性试验是相互独立的还是可以互相补充的?
B:致癌性试验主要分为三种类型:①长期致癌性试验;②附加体内致癌性试验;③短期或中期致癌性试验。鉴于致癌过程的复杂性,任何单一的试验方法都不能预测所有人用药物的潜在致癌性。一般来说会采取一项长期啮齿类动物致癌试验,加上一项“附加体内致癌性试验”作为补充。
A:制定用于检测药物潜在致癌性的试验策略之前,需要哪些关键信息?
B:遗传毒性结果、拟用患者人群、临床用药方案、动物和人体药效学(选择性、剂量-反应关系)和重复给药毒性试验结果。
A:选择长期致癌性试验的动物种属应考虑哪些方面?
B:药理学、重复给药毒性、受试物的代谢毒性、毒代动力学、给药途径等。
A:不同情况下不同类型的致癌性试验应该如何选择动物种属?
B:国际上规定进行两种啮齿类动物的长期致癌性试验,一般为大鼠和小鼠。在缺乏其他明确依据时,建议长期致癌性试验选用大鼠,有以下几点考虑。①对仅在一种动物中有致癌作用的化合物,“仅在大鼠”中发生肿瘤的化合物数量约是“仅在小鼠”中的两倍。简单地看,似乎大鼠比小鼠更敏感。并且,药物引起小鼠肝肿瘤发生率高,但这些肿瘤并不总与人类致癌危险相关,可能会引起误导。②帮助人们区分啮齿类动物模型的特有反应以及与人相关的反应的机制研究进展一般在大鼠研究中获得,在小鼠中比较罕见。③对药物的机制研究和动物代谢特性研究试验需要采集一系列血样、进行显微手术或插管、称取脏器等,若选用小鼠会有很多不利因素。④小鼠是目前短期和中期体内致癌性试验最多选用的动物。当需要在一种以上动物中进行潜在致癌性试验时,常选大鼠进行长期致癌试验。(摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》)