2021年6月1日，新专利法的正式生效，药品专利链接制度也将从理论探讨逐步走向落地实施。在此背景下，制药企业对于专利挑战将更加积极。专利权无效是制药企业最为常用的一种挑战方式。本文对我国医药领域被提出无效宣告的专利进行统计分析，了解我国医药领域专利无效的概况。
医药行业是一个涉及到国计民生和社会安定的特殊行业，中国已成为全球第二大医药市场。2020年北京知识产权法院召开“涉化学药品专利案件审判情况”新闻通报会表示，自2014年11月建院以来至2020年2月底，北京知识产权法院共受理涉医药专利案件702件，超八成涉及发明专利。同年，国家药监局、国家知识产权局联合发布了《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）（征求意见稿）》，“对首个挑战专利成功且首个获批上市的化学仿制药品，给予市场独占期”。2021年6月1日，新专利法的正式生效，药品专利链接制度也将从理论探讨逐步走向落地实施。
在此背景下，制药企业对于专利挑战将更加积极。专利权无效是制药企业最为常用的一种挑战方式。本文对我国医药领域被提出无效宣告的专利进行统计分析，了解我国医药领域专利无效的概况。
本文通过相关IPC进行检索，筛选药品领域相关专利，以被提出无效宣告的专利数量进行统计。
01、无效审查决定情况统计
中国医药领域被提出无效宣告的专利共597件，其中518件已作出无效审查决定，79件处于未决状态。
已作出无效审查决定（以首次无效决定日统计）的情况，如图1所示，无效审查决定在2005年以前较少，2005年开始有所增长，在2010年达到一个小高峰，之后维持在20件至30件，2017年开始再度增长到40件以上。
进一步对被提无效专利的专利权人情况进行分析，如图2所示，被提无效的专利中约52%归属于中国专利权人，约48%归属于国外专利权人。
中国专利权人专利被提无效的审查决定，2004年以前在10件以内，2010年出现小高峰，2005年至2021年间无效审查决定基本维持在10件至20件之间，变化幅度较小。
国外专利权人专利被提无效的审查决定，呈增长态势，尤其是近几年专利数量超过30件。
由此可见，近几年我国医药领域专利无效事件达到新的台阶。国外专利权人无效审查决定显著增加，说明中国制药企业挑战国外原研药企业的事件越来越多。
02、涉案专利领域分布
目前被提无效的专利仍以化学药物为主，化学药物占到60%以上。虽然生物药物是创新研发的热点，但目前生物药物专利无效事件仍比较少，只占到14%。另外中药专利无效事件也占到23%。
03、审查决定结果
在已作出的无效审查决定中，专利权全部无效的占51%，专利权维持有效的占33%，专利权部分无效的占16%。其中，化学药物全部无效专利超过50%，维持有效和部分无效所占比重较少。生物药物维持有效专利最多，略高于全部无效专利。中药全部无效和维持有效专利相差较小。
04、涉案专利权人
在中国被提无效的专利数量前十位的企业是勃林格殷格翰、诺华、礼来、辉瑞、阿斯利康、拜耳、默沙东、武田药品工业株式会社、湘北威尔曼、吉利德，几乎全部是国外知名制药企业。涉及的药物有恩格列净、索拉非尼、利伐沙班、替格瑞洛、阿托伐他汀、托法替布等。
05、涉案药物
被提无效的专利大多为销售预期在10亿以上的重磅药物专利，本文统计了2020年销售额20亿美元以上的，在中国遭遇专利无效的部分药物，如下表所示。
06、案例介绍
下面简单介绍两个国内制药企业与国外原研药企间比较受关注的无效案件。
（1）恩格列净
药物信息：
恩格列净（Empagliflozin，Jardiance®）属于钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂类药物，能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。
恩格列净最初由勃林格殷格翰研发，后期与礼来联合开发。2014年恩格列净首先获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，随后在美国、日本获批上市，2017年9月20日在中国获批上市，2020年纳入中国乙类医保。2020年全球销售额达到39.84亿美元。
专利信息：
勃林格殷格翰对恩格列净在全球进行了多方位的专利布局，涉及化合物、晶型、制备方法、适应症、组合物、制剂。
FDA橙皮书中记载的专利有9件，分别是US7579449B2、US7713938B2、US8551957B2、US10406172B2、US10610489B2、US10596120B2、US9949997B2、US10258637B2、US9949998B2。
其中，US7579449B2、US7713938B2是核心原料药专利，US7579449B2涉及结构式，US7713938B2涉及晶型。其他专利涉及与利格列汀和/或盐酸二甲双胍的组合物、制备方法及适应症。
中国专利无效事件：
恩格列净在中国有4件专利遭遇专利无效，分别是CN103450129B、CN103435581B、CN103467423B、CN101155794B。
其中，CN103435581B、CN103450129B、CN103467423B是CN1930141A（已撤回失效）的分案申请，由PCT方式进入中国（WO2005092877A1），与US7579449B2拥有相同优先权（DE102004061145、EP05002628、DE102004040168、DE102004012676），保护化合物结构通式及其制备方法。
CN103450129B保护恩格列净结构式和其对应异构体，涉及(2)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，和(3)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，或其生理上可接受的盐。CN103435581B和CN103467423B涉及不同取代基的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物及其制备方法。
CN101155794B由PCT方式进入中国（WO2006117359A1），与US7713938B2拥有相同优先权（EP05009669、EP05018012），保护晶型，涉及1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型，其具有在14.69、18.84、19.16、19.50、20.36和25.21度2θ±0.05度2θ处有波峰的X-射线粉末衍射图。
CN103467423B
1）决定日期：2017年8月15日；
法律依据：A26.3公开不充分；A22.2新颖性；A22.3创造性；
审查决定：专利部分无效。其中，化合物、中间体化合物权利要求被无效，制备方法权利要求被维持有效。
2）决定日期：2020年12月28日；
法律依据：A22.3创造性；
审查决定：专利全部无效。制备方法权利要求被无效。
CN103435581B
1）决定日期：2017年8月15日；
法律依据：A26.3公开不充分；A22.2新颖性；A22.3创造性；
审查决定：专利部分无效。其中，化合物权利要求被无效，制备方法权利要求被维持有效。
2）决定日期：2020年12月28日；
法律依据：A22.3创造性；
审查决定：专利全部无效。制备方法权利要求被无效。
CN103450129B
1）决定日期：2017年8月15日；
法律依据：A26.3公开不充分；A22.3创造性；A26.4不清楚
审查决定：专利部分无效。其中，化合物、组合物权利要求被无效，用途权利要求被维持有效。
2）决定日期：2020年8月27日；
法律依据：A22.3创造性；
审查决定：专利全部无效。用途权利要求被无效。
CN101155794B
决定日期：2020年12月28日；
法律依据：A26.3公开不充分；A22.3创造性；A26.4不清楚
审查决定：专利全部无效。
（2）诺欣妥
药物信息：
诺欣妥（Entresto，沙库巴曲缬沙坦钠）是诺华公司开发的用于射血分数降低的慢性心力衰竭的组合药物，为沙库巴曲（sacubitril）和缬沙坦（valsartan）以1:1比例形成的三钠半五水超分子络合物的口服制剂。
诺欣妥于2015年先后在美国（2015年7月7日）和欧盟（2015年11月18日）获得批准上市，2017年9月在中国获批上市。诺华2020年财务业绩显示诺欣妥销售额为24.97亿美元。
专利信息：
诺华针对诺欣妥在全球进行了多方位的专利布局，涉及药物组合物、复合物（络合物）、制剂、沙库巴曲类似物、沙库巴曲盐、其他联合、医药用途以及沙库巴曲中间体等。
FDA橙皮书中记载的专利有9件，US7468390B2、US8877938B2、US8101659B2、US8404744B2、US8796331B2、US9517226B2、US9388134B2、US11058667B2、US9937143B2。
US8877938B2和US9388134B2涉及沙库巴曲和缬沙坦钠三钠半五水合物。US8877938B2是核心原料药专利。
US7468390B2、US8101659B2、US8404744B2和US8796331B2涉及包含沙库巴曲和缬沙坦的药物组合物。
US9517226B2、US9937143B2和US11058667B2涉及适应症和给药方案，US9517226B2、US9937143B2涉及心房扩大或重构，US11058667B2涉及心力衰竭。
中国专利无效事件：
诺欣妥在中国有3件专利遭遇专利无效，分别是CN102091330B、CN102702119B、CN101098689B。
CN102091330B是CN1615134A（已驳回失效）的分案申请，由PCT方式进入中国（WO03059345A1），与US7468390B2、US8101659B2、US8404744B2和US8796331B2拥有相同优先权（US60349660），保护药物组合物，涉及包含(i)AT 1-拮抗剂缬沙坦或其可药用盐和(ii)N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸或其可药用盐以及可药用载体。
CN101098689B由PCT方式进入中国（WO2007056546A1），CN102702119B是CN101098689B的分案申请，与US8877938B2和US9388134B2拥有相同优先权（US60789332、US60735093、US60735541、US60822086），保护固体复合物及晶体。CN101098689B保护固体复合物及晶体（2.5个水），涉及固体形式的[3‑((1S，3R)‑1‑联苯‑4‑基甲基‑3‑乙氧基羰基‑1‑丁基氨甲酰基)丙酸‑(S)‑3’‑甲基‑2’‑(戊酰基{2”‑(四唑‑5‑基)联苯‑4’‑基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。CN102702119B保护固体复合物及晶体（0-3个水），涉及[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O,其中x是0-3。
CN102091330B
决定日期：2017年12月27日；
法律依据：A26.3公开不充分；A22.3创造性；A26.4不清楚；R20.1划分前序和特征；
审查决定：专利权全部无效。
随后诺华提起诉讼，2019年10月北京知识产权法院作出判决，驳回诺华诉讼请求。
另外两件专利CN102702119B，CN101098689B，已由国内多家知名药企先后提起无效宣告请求，最终审查决定如何，还需进一步等待。
07、总结
随着中国企业创新能力的不断提高，以及知识产权运用能力的不断提升，中国医药领域专利无效宣告事件不断增多，尤其是近些年中国制药企业挑战国外知名药企的事件显著增长，被提无效的专利大多为销售预期在10亿以上的重磅药物相关专利，化学药物是被提无效的重点，审查决定全部无效比例超过50%。
随着专利链接制度的不断推进，药品专利挑战将趋于常态。仿制药企业需要熟悉专利挑战模式，加强对原研药企专利布局的识别与分析能力，评估核心专利的权利稳定性，根据自身能力和条件，适时开展专利挑战。