编者按
药品上市后变更管理是药品全生命周期管理的重要内容。为加强药品上市后变更管理，国家药品监督管理局根据《疫苗管理法》和新修订《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》，制定了《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《变更办法》）。《变更办法》于1月13日发布实施。
《变更办法》是我国首个专门针对药品上市后变更设置的规范性文件，进一步完善了药品监管法规制度体系建设，在现行药品注册管理法规体系中具有重要地位。本版特邀请药品政策领域专家结合《变更办法》及有关文件要求，对新旧药品注册管理法规体系中药品上市后注册管理事项变更规定进行对比，以期帮助大家更好理解新规。
□ 王海燕
1.注册变更事项分类
原法规环境原《药品注册管理办法》（以下简称原《办法》）第一百一十条规定，变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请，并在附件4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”中将补充申请注册事项分为“国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项”“省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项”和“省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项”。
新法规环境 新修订《药品管理法》（以下简称新法）新增第七章“药品上市后管理”，其中第七十九条明确，对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。新修订《药品注册管理办法》（以下简称新《办法》）第七十七条规定，药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。
2.申报资料要求
原法规环境 原《办法》附件4明确了药品补充申请注册事项及申报资料要求，且国家药品监管部门药审中心先后发布《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》（2008年）、《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》（2011年）等多个指导原则。根据各补充申请事项的工作流程不同，审批和备案事项需分别提出申请。
新法规环境《〈药品上市后变更管理办法（试行）〉政策解读》明确，药品同时发生审批类和备案类关联的变更，或备案类变更是以审批类变更获得批准为前提时，持有人可以将审批类变更和备案类变更合并申报药审中心进行技术审评，备案类变更需按照药品补充申请收费标准缴费。
3.关于持有人变更
原法规环境 原《办法》附件4明确，“新药的技术转让”属报国家药品监管部门审批的补充申请事项。申请药品技术转让，应当填写《药品补充申请表》，按照补充申请的程序和规定提交申请。符合规定的，发给《药品补充申请批件》及药品批准文号。
对于进口药品，制药厂商名称、注册地址变更，属报国家药品监管部门审批的补充申请事项，无需进行技术审评；改变国内药品生产企业名称，属报省级药品监管理部门批准国家药品监管部门备案申请事项。
新法规环境 新法第四十条规定，药品上市许可持有人可以转让药品上市许可。新《办法》第七十八条将“持有人转让药品上市许可”列为以补充申请方式申报的变更。
《变更办法》第二章第一节明确了持有人变更管理具体要求。申请变更境内生产药品的持有人，受让方应当在取得相应生产范围的药品生产许可证后，向药审中心提出补充申请；境外持有人之间变更的，由变更后持有人向药审中心提出补充申请。药审中心同意变更的，核发药品补充申请通知书，药品批准文号和证书有效期不变。
持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更，应当完成药品生产许可证相应事项变更后，向所在地省级药品监管部门就药品批准证明文件相应管理信息变更进行备案。境外生产药品上述信息的变更向药审中心提出备案。
同时，与《变更办法》同时发布的附件4《药品上市许可持有人变更申报资料要求》明确了持有人变更的申报资料要求，除提交历次批准文件和证明性文件外，还需要提交受让方对拟转让药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致、不发生变更的承诺。
4.关于已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的情形
原法规环境《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》规定，已获得《进口药品注册证》的品种，其生产技术可以由原进口药品注册申请人转让给境内药品生产企业，按照补充申请的程序和规定报送有关资料和说明。
新法规环境《变更办法》第十条规定，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。同时，该规定的实施设置了2年的过渡期，即境内持有人可在2023年1月15日前继续按照《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》要求开展研究并申报补充申请。
5.关于生产场地变更
原法规环境 原《办法》附件4明确，“国内药品生产企业内部改变药品生产场地”为经省级药监部门批准国家药监部门备案的补充申请事项，申请资料中应当提供变更后的《药品生产许可证》。因此，变更药品生产场地需由申请人向省级药监部门分别提出变更《药品生产许可证》和药品注册批准证明文件申请。改变进口药品产地为报国家药监部门审批的补充申请事项。
新法规环境《变更办法》优化了药品生产场地变更的申报程序，明确药品上市后发生药品生产场地变更的，只需向省级药品监管部门提出变更《药品生产许可证》申请。《变更办法》第十四条对具体程序进行了细化明确，《药品生产许可证》变更获得批准后，由省级药品监管部门直接在变更系统中更新药品注册批准证明文件及其附件上的药品生产场地变更信息。生物制品变更中涉及需要向药审中心提出补充申请事项的，持有人按照该办法提出补充申请。
对于境外持有人变更药品生产场地且变更后生产场地仍在境外的，应按照相关技术指导原则进行研究、评估和必要的验证，向药审中心提出补充申请或备案。
6.关于原料药变更
原法规环境根据原《办法》附件4，“改变进口药品制剂所用原料药的产地”为报国家药监部门备案的补充申请事项；“改变国内生产药品制剂的原料药产地”为报省级药监部门备案的补充申请事项。
新法规环境《变更办法》明确，已经通过审评审批的原料药发生变更的，原料药登记人应按照现行药品注册管理有关规定、药品生产质量管理规范、技术指导原则确定变更管理类别后经批准、备案后实施或报告，相关信息由登记人及时在登记平台更新。变更实施前，原料药登记人应将有关情况及时通知相关制剂持有人，便于制剂持有人开展后续工作。未通过审评审批，且尚未进入审评程序的原料药发生变更的，原料药登记人可以通过药审中心网站登记平台随时更新相关资料。
7.其他注册管理事项变更
原法规环境 原《办法》附件4将生产工艺、药用辅料、质量标准等生产过程变更，按照监管要求分为国家药监部门审批、省级药监部门审批、国家药监部门备案、省级药监部门备案等四种情形。
新法规环境《变更办法》第十七条明确，生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等生产过程变更的，持有人应当充分评估该变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险程度，确定变更管理类别，按照有关技术指导原则和药品生产质量管理规范进行充分研究、评估和必要的验证，经批准、备案后实施或报告。
对于无法确定变更管理类别的，《变更办法》第三章“变更管理类别确认及调整”明确，境内持有人和境外持有人可分别与省级药品监管部门或药审中心沟通。
8.关于审批类变更获得批准后执行时间问题原法规环境未予明确审批类变更获得批准后何时实施。
新法规环境《变更办法》第二十五条明确，持有人应当在提出变更的补充申请时承诺变更获得批准后的实施时间，实施时间原则上最长不得超过自变更获批之日起6个月，涉及药品安全性变更的事项除外。
9.关于审评/备案时限问题
原法规环境原《办法》明确需要进行技术审评的补充申请时限为40日，对于合并申报事项及备案类补充申请时限未予明确。
新法规环境新《办法》明确，审批类变更的补充申请审评时限为60日，补充申请合并申报事项的，审评时限为80日，其中，涉及临床试验研究数据审查、药品注册核查检验的审评时限为200日。《变更办法》对备案事项的时限作出进一步细化规定，要求药审中心或省级药品监管部门应当自备案完成之日起5日内公示有关信息，省级药品监管部门自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验。
（作者单位：礼来中国药物研发和医学事务中心）