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技术平台日益丰富 临床研究积极推进

基因编辑研发腾飞在即

时间:2020/7/15 15:16:52 作者:药明康德供稿 来源:中国医药报

在过去18个月里,有11项基因编辑研发项目在美国、欧盟进入临床试验阶段,其中有6项是基于CRISPR-Cas基因编辑系统。在今明两年,多项基因编辑疗法临床试验将公布结果。这些临床结果将对基因编辑疗法的短期未来走向产生很大影响。

基因编辑技术平台有多种

提到基因编辑技术,人们可能首先想到的是CRI SPR-Cas基因编辑系统。这一系统通过使用向导RNA(GuideRNA),让Cas酶能够识别基因组中的特定序列,从而对DNA或RNA序列进行精准切割。CRISPR-Cas基因编辑系统因为它的简便和可编程性,在问世以后就得到了学术界和研发界的广泛应用。

而实际上,基因编辑的工具并不只有CRISPR。目前,多项基于其他基因编辑技术平台的研发项目也已经处于临床开发阶段。其中之一是锌指核酸酶(ZFNs),这类核酸内切酶并不依靠RNA,而是依靠锌指蛋白来识别特定DNA序列。Sangamo公司在开发基于ZFNs的基因编辑系统方面积累了很多经验。由于需要对锌指蛋白进行修改来改变ZFNs的靶向序列特异性,基于ZFNs的基因编辑系统没有CRISPR基因编辑系统那么简便。然而,ZFNs基因编辑系统也有自己的优势。例如,它在人体中使用时可能更不容易激发人体的免疫反应;而且,ZFNs识别DNA序列的蛋白域与其他基因编辑系统相比更小,更容易装进递送基因编辑系统的载体之中。

除了CRISPR和ZFNs以外,其他的基因编辑技术平台还有TALEN、大范围核酸酶(Meganulease),以及综合TALEN和大范围核酸酶构建的MegaTAL技术,它们都存在各自的优缺点,也可以在不同的应用场景下发挥作用。

体外基因编辑聚焦血液病

最初的基因编辑研发项目聚焦于在体外对细胞进行编辑。从新技术开发的角度来讲这并不令人感到意外,在体外对细胞的基因组进行编辑,可以避开困扰基因编辑的多种障碍。以CRISPR为例,基因编辑的一个主要障碍是如何将较大的基因编辑系统递送到细胞内部,而体外基因编辑可以使用电穿孔技术打开细胞膜这一屏障,让基因编辑系统比较容易地进入细胞。

CRISPR基因编辑技术需要攻克的另外两个难关,是防止基因编辑的“脱靶效应”和Cas蛋白产生的免疫原性。而在体外对细胞进行基因编辑可以绕开人体的免疫应答问题,并且可以对编辑后的细胞进行检测,发现和清除出现“脱靶效应”的细胞。

目前,体外基因编辑研发项目主要聚焦于血红蛋白疾病和肿瘤免疫学两大领域。针对血红蛋白疾病和血液肿瘤,已有的基因疗法和细胞疗法的成功,已经为开发基于基因编辑的创新疗法铺平了道路。

在血红蛋白疾病方面,数项治疗镰状红细胞贫血(SCD)和地中海贫血的基因编辑研发项目已经进入临床试验阶段。其中,Sangamo和赛诺菲联合开发的ST-400/BIVV003,使用ZFNs基因编辑系统对从患者体内获得的造血干细胞和祖细胞(HSPCs)进行基因编辑,通过对BCL11A基因的编辑让细胞能够重新表达胎儿血红蛋白。去年在美国血液病学会(ASH)年会上公布的初步数据表明,接受改造过的HSPCs治疗的3名患者中有2名患者的胎儿血红蛋白水平显著提高。

CRISPR Therapeutics和Vertex公司联合开发的CTX001使用CRISPR系统靶向相同的BCL11A基因,去年公布的CTX001在一名严重镰状红细胞贫血患者和一名地中海贫血患者中的疗效显示,两名患者的临床症状都有显著改善。

在肿瘤免疫疗法方面,CAR-T疗法的获批和它们在治疗血液肿瘤方面的成功,不但为对T细胞进行基因编辑打下了良好的基础,也为基因编辑技术找到了一个很好的应用领域。CAR-T细胞通过将抗原嵌合受体(CAR)通过基因工程表达在T细胞表面,让T细胞成为攻击肿瘤细胞的武器。然而,T细胞中原本存在的天然T细胞受体可能影响CAR-T细胞的疗效,并且T细胞还受到多种免疫抑制和调控机制的影响,导致它们功能失常或出现衰竭。

基因编辑技术提供了一种进一步改进CAR-T疗法的策略。在2019年,宾夕法尼亚大学的CAR-T疗法先驱CarlJune博士与合作伙伴一起,使用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除了T细胞中的内源T细胞受体和表达PD-1的基因。然后,他们将识别NY-ESO-1抗原(一种在多种肿瘤组织中高度表达的抗原)的T细胞受体表达在这些T细胞中。今年2月,研究团队在《科学》杂志上发表了研究的初步结果。初步结果表明,经过基因编辑的T细胞没有导致与治疗相关的严重不良反应,而且显示出持久的存活和扩增能力。

体内基因编辑应用广泛

体内基因编辑疗法需要在人体内完成对基因组中特定序列的编辑。与体外基因编辑相比,它需要克服更多障碍,而它的应用领域也更为多样化。

例如,Editas Medicine和艾尔建在今年完成首例CRISPR体内基因编辑疗法的患者给药。这款名为EDIT-101(又名AGN-151587)的在研疗法使用腺相关病毒,将CRISPR基因编辑系统导入患者的视网膜细胞中,切除或逆转导致Leber先天性黑蒙10的CEP290基因上的致病突变。

实际上,眼睛为体内基因编辑疗法提供了一个良好的环境,因为眼睛属于免疫特权(Immunopr ivil eged)部位,在眼中引入外来蛋白不容易引起免疫反应。

今年1月,Locus Biosciences公司宣布,启动1b期临床研究,检验其武装了CRISPRCas3基因编辑系统的噬菌体CrPhage,靶向治疗大肠杆菌导致的尿道感染的效果。噬菌体以细菌为食,然而很多噬菌体杀伤细菌的能力并不算强。Locus Biosciences公司提高噬菌体杀伤力的办法是给它们装上CRISPR-Cas3的武器。Cas3与通常的Cas9不同,它一旦识别细菌基因组中的特定序列,会将附近的所有序列切碎,从而达到消灭细菌的效果。在临床前研究中,这一携带CRISPR-Cas3的噬菌体显示出很好的杀菌效果。

(药明康德供稿)

点评

在基因编辑研发管线中,很多项目治疗的疾病为罕见病,这是由于作为一种新兴技术,基因编辑的安全性尚未得到完全验证,因此,在治疗没有有效疗法的罕见病患者时考虑受益/风险比更为合理。不过,随着更多的临床试验结果验证它的安全性,基因编辑技术有可能向患者人数更多的“大众病”扩展。

同时,研究人员已经在进一步丰富基因编辑的“工具箱”方面取得了重要进步。例如,Broad研究所的刘如谦(DavidLiu)教授基于CRISPR基因编辑系统,开发出单碱基编辑器,能够将基因序列中的任何碱基修改成其他碱基。这一单碱基编辑系统能够用于治疗多种因为单碱基突变导致的遗传性疾病。

基因编辑技术问世以来,人们对它能够为治疗疾病带来哪些革新作出了很多设想。在经过多年的努力之后,展现基因编辑疗法潜力的临床试验结果将在不久后公布,十分令人期待。


作者:药明康德供稿 来源:中国医药报

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