3月4日是世界肥胖日（World Obesity Day）。根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球肥胖成人的数目自1990年来翻了一倍，而肥胖青少年的数目提高了4倍。截至2022年，全球超过10亿人患有肥胖症。由于肥胖会提高心血管疾病、糖尿病、代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）等多种慢性病的风险，它已经成为全球重大健康问题之一。
可喜的是随着诺和诺德（Novo Nordisk）公司开发的Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）成为2014年来FDA批准的首款控制普通肥胖症或超重的新药，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物在降低体重方面不断获得突破，新一代减肥疗法也如雨后春笋般不断涌现。今天的这篇文章里，药明康德内容团队将结合近日《自然》杂志的评论文章和公开资料，盘点有望进一步变革肥胖治疗的在研疗法，探讨减肥疗法的发展方向。
靶向多重信号通路
在Wegovy获批治疗肥胖症之后，礼来（Eli Lilly and Company）公司的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体双重激动剂Zepbound（tirzepatide）也获得FDA的批准治疗肥胖。与Wegovy不同的是，Zepbound不但激活GLP-1受体，还可以激活GIP受体，旨在通过影响多重与食欲和代谢相关的信号通路，提高减肥效果。
靶向多重信号通路正是多款目前处于后期临床开发阶段的减肥疗法的开发方向之一，例如，安进（Amgen）公司的在研疗法MariTide是一款多肽偶联药物，在靶向GIP受体的抗体上偶联了两个GLP-1类似物，在激活GLP-1受体的同时抑制GIP受体。在2期临床试验中，它在52周内将受试者体重降低20%。
此外，诺和诺德公司开发的CagriSema是由长效胰淀素类似物cagrilintide和司美格鲁肽组成的固定剂量联合疗法，同时靶向肠淀素信号通路和GLP-1信号通路。它在3期临床试验REDEFINE 1中，68周时将受试者体重减轻22.7%。而礼来公司旗下的retatrutide是一款靶向GIP、GLP-1和胰高血糖素受体的三重激动剂，在一项2期临床试验中，83%接受12 mg剂量retatrutide治疗的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降。
让用药更为便捷
上述这些疗法均为多肽或蛋白疗法，需要患者每周或每月注射一次。为了提高患者用药的便捷性和依从性，减肥疗法开发的另一个方向为开发长效疗法，延长患者两次注射之间的间隔；或开发口服小分子药物，让用药更为便捷。
在开发长效疗法方面，上面提到的MariTide是一款只需每月注射一次的减肥疗法。Metsera公司在今年年初也公布了每月一次的长效GLP-1疗法MET-097i的2a期临床试验积极结果，在接受治疗12周时，患者的体重降幅最高可达20%。