□ 周汉青
药品上市许可持有人（MAH）制度是国际普遍实行的、将上市许可与生产许可分离的管理制度。新修订《药品管理法》设置“药品上市许可持有人”专章，标志着MAH制度在我国的全面实施。这将在促进我国医药产业创新、提高产能利用率等方面发挥积极作用，但同时也带来风险挑战。如何加强药品安全日常监管，更好地保障药品的安全性、有效性和质量可控性，成为药监部门的新课题。
不同类型持有人各具特点
目前，药品上市许可持有人主要分为药品生产企业、药品研发机构、医药集团公司三类。从日常监管实践来看，不同类型药品上市许可持有人的药品生产质量管理能力、药品上市放行经验、药品上市后质量风险监测能力等都不尽相同。监管人员掌握不同类型持有人的特点，更有利于开展针对性的日常监管。
药品生产企业类持有人 药品生产企业类持有人具有规模药品的生产管理和上市放行经验；但部分该类持有人对委托生产的药品质量风险评估不足，容易忽视对委托产品的生产质量管控，不能很好地履行持有人对委托产品生产质量管理的责任和义务。此外，该类持有人通常还存在尚未完善药品委托生产上市全过程监测体系等问题，导致部分受托生产企业向其报告药品不良反应信息不够积极等。
药品研发机构类持有人 药品研发机构类持有人主要侧重于药品研发，缺乏药品生产、质量管理、上市放行及药物警戒等经验，对自身应承担的药品全生命周期管理责任认识不足。部分该类持有人对产品生产工艺的认识和理解受限于研发规模，因此缺乏监督受托生产企业履行生产责任的能力，也缺乏自身履行产品上市放行责任的能力。部分该类持有人团队中缺少有经验的质量、生产管理人员和专业的药物警戒人员，对药品生产质量管理体系存在职责上的盲区，尤其是对受托生产企业生产过程监控及现场审计的有效性偏低，在偏差管理、变更控制等方面的风险把控能力偏薄弱。
医药集团公司类持有人 医药集团公司类持有人从下属企业的领导管理者转换为药品上市许可持有人，也面临质量管理体系不健全，与受托企业质量管理职责划分不清晰等问题。部分该类持有人未建立专门的质量管理部门来保证与受托生产子公司质量管理体系的有效衔接，并参与其生产过程中的偏差和变更管理，对受托生产子公司的审计缺少GMP符合情况的评估，存在潜在的系统产品质量风险隐患。
异地委托生产带来新风险
随着MAH制度深入实施，异地委托生产将成为较为普遍的药品生产模式。这种模式将给药品监管部门和药品上市许可持有人带来新的风险。
对于药品监管部门来说，主要存在以下风险：一是持有人与受托生产企业为两个不同的主体，并且分属两地，现行的属地化监管模式受到新挑战；二是两地药品监管部门之间缺少联合监管工作机制，统一协调跨省监管及延伸检查存在难度；三是缺少两地共享的药品检查信息数据库，无法全面掌握持有人的基本信息以及生产品种的注册核查和GMP检查等监管信息。
对于药品上市许可持有人来说，主要存在以下风险：一是药品上市许可持有人相关产品质量管理体系不完善；二是与受托生产企业签订的药品委托生产质量协议没有明确双方依法约定的相关义务，以及应承担的相应法律责任；三是没有制定足以应对各类风险的防范举措等。
多措并举强化全链条监管
药品质量安全与人民健康、社会稳定息息相关。MAH制度下强化药品监管要坚持人民至上、生命至上理念，以高度的责任感和紧迫感从严做好药品安全监管工作。坚持问题导向，树立底线思维，加大监管力度，持续强化对委托生产药品的全生命周期监管及全过程风险监测。
一是加强对药品上市许可持有人的监管。对持有人检查重点应包括：是否建立适应相关产品的质量管理体系；是否存在落实持有人主体责任的真空地带及委托生产品种全生命周期质量管理盲区；是否签署符合要求的药品委托生产质量协议，并按规定获得批准或进行备案，按协议约定执行；是否具备有资质的人员及管理团队；受托方资质是否符合法律法规规定；是否对受托生产企业进行监督管理等。
二是加强对受托生产企业的监管。对受托生产企业检查重点应包括：持有人与受托生产企业双方是否建立质量管理沟通机制；持有人是否参与对受托生产企业的偏差管理和变更控制；持有人是否对受托生产企业进行现场审计和现场监控；受托生产企业上市放行前的审核机制是否健全以及药品委托生产质量协议的执行情况等。
三是加强对药物警戒体系的监管。持有人应主动承担药品监测与评价、药品召回等方面的责任。日常监管应重点关注药物生产流程和安全体系、委托生产后的不良反应监测制度及应急处置流程是否具有可操作性；是否定期模拟评价药物安全体系运行的有效性等。
四是加大违法案件查办力度。针对日常监管和现场检查发现的问题，依法严肃调查处理。对MAH制度下的委托生产药品投诉举报等重要案件线索，要深挖细查，强化案件查办；对违法案件，要坚决一查到底、依法严惩。通过查处一批典型案例，形成有效震慑，切实维护MAH制度下的药品质量安全。
（作者单位：湖北省药品监督管理局武汉分局）